一、研究背景
(一)創傷發病率高
1.創傷是世界上導致死亡的主要原因之一。
2.全球每年有100萬人死於交通意外，目前交通意外已經是第九大死亡原因，而且預計到2020年，交通意外會上升至第三大致死致殘的原因。
(二)凝血係統在創傷發病過程中作用顯著
1.凝血係統的功能是在創傷或手術後保證創傷血管的修複和血流的通暢
2.凝血係統按其功能分為凝血功能和纖溶功能，而維持纖溶功能又包括纖溶係統和抗纖溶係統
3.創傷或術後，凝血係統被激活，凝血功能和纖溶功能同時發揮作用，但在嚴重創傷時，大量凝血因子的消耗，可能過度激活纖溶功能而導致繼發性出血。
4.目前的研究證實，術後補充抗纖溶藥物能夠減少患者術後的失血，減少術後患者輸血而不增加術後並發症。
(三)氨甲環酸的作用機製和研究的必要性
1.氨甲環酸是一種人工合成賴氨酸衍生物，通過抑製纖溶酶原賴氨酸結合位點，而發揮抗纖溶的作用。
2.前期隨機對照研究即抗纖溶治療嚴重出血臨床隨機研究(Clinical Randomisation of an Antifi brinolytic in Signifi cant Haemorrhage 2CRASH-2)表明，對於創傷後8小時內有大出血或大出血風險的患者，氨甲環酸能夠降低病死率(Relative Risk [RR] 0.91, 95% CI 0.85-0.97;p=0.0035)。
3.目前對於氨甲環酸治療的適應征、時機尚不清楚
二、研究目的
使用隨機對照研究以評價早期使用氨甲環酸對創傷後大出血或有大出血風險患者病死率、血管阻塞事件和是否需要輸血的影響。
三、研究方法
(一)入選標準
1.發生創傷8小時以內的患者
2.存在出血導致的低血容量性休克(收縮壓<90mmHg和/或心率>110次/分)，或有大出血導致低血容量性休克的風險
(二)排除標準
醫師認為患者有使用氨甲環酸的明確指征或禁忌
(三)隨機化及處理步驟
1.實驗分為兩組，治療組給予氨甲環酸(1g負荷量10min，隨後1g維持8小時)，對照組相應給予生理鹽水，並且將兩組治療藥物、使用注射器等進行統一編號和包裝，使用雙盲法以清除各中心實驗者主觀傾向對於實驗結果的影響。
2.創傷患者入院後，通過撥打24小時免費的電話服務，獲取治療措施隨機序號，並且依據隨機序號選擇已經準備好的治療包，給予患者進行治療。若某一研究中心未開通該服務，則按照隨機化後的順序表選擇相應治療措施。
(四)觀察終點
第一觀察終點是創傷後4周的醫院內病死率(患者死亡的原因需要明確是因為出血或者血管的栓塞)；第二觀察終點是是否有血製品的輸注和輸注的劑量，是否有外科手術治療和血管栓塞事件的發生(腦梗塞、心梗、肺栓塞和臨床證實的深靜脈血栓)
四、統計方法
按照意向性治療的原則，將影響創傷患者預後的因素分為(1)從創傷到接受氨甲環酸治療的時間(≤1，>1-3，>3h)；(2)依據收縮壓評價出血的程度(≤75，76-89，>89mmHg)；(3)Glasgow昏迷評分(重度3-8分，中度9-12分，輕度13-15分)；(4)創傷的類型(僅存在貫通傷、鈍挫傷或貫通傷合並鈍挫傷)。組間差異使用卡方檢驗，RR值來評價各因素內氨甲環酸對病死率影響作用的大小，使用邏輯回歸分析評價氨甲環酸使用時間與病死率的關係。
五、結果
(一)研究對象
研究從2005年5月開始，一共納入20211名患者(圖1)，其中10096名患者納入氨甲環酸組，10115名患者納入對照組，其中4名患者因為拒絕實驗而退出，5名患者年齡小於16歲，4名患者年齡不詳，23名患者創傷後8小時入院，11名患者發生創傷時間不詳，9名患者非創傷導致的大出血，3名患者未使用研究者提供的治療包，最終除去4名退出實驗的患者，其餘所有患者均納入研究並將其結果進行分析。
圖1
(二)歸因病死率
1.與對照組比較，氨甲環酸組創傷患者的病死率明顯降低(表1)，氨甲環酸與對照組比較RR值為0.91(95% CI, 0.85-0.97, p=0.0035)。
2.兩組總死亡人數為3076人，由於出血導致的死亡人數為1063人，其中氨甲環酸組因出血導致病死率為4.9%(489/10060)，而對照組出血導致的病死率為5.7%(574/10067)，氨甲環酸組與對照組比較RR值為RR 0.85(95% CI, 0.76-0.96; p=0.0077)。
3.兩組在血管栓塞、多器官功能衰竭和顱腦損傷導致的病死率無統計學差異。
表1
(三)出血導致死亡的亞組分析
1.創傷後早期(<1h)給予氨甲環酸治療可以明顯降低創傷患者出血導致的病死率，與對照組比較RR值為0.68(95% CI, 0.57-0.82; p<0.0001)；創
傷後3小時內給予氨甲環酸治療同樣能夠降低創傷患者出血導致的病死率，與對照組比較RR值為0.79(95% CI, 0.64-0.97; p=0.03)。
2.創傷後3小時後給予氨甲環酸治療會增加出血導致的病死率，RR值為1.44(95% CI, 1.12-1.84; p=0.004)。
3.創傷患者入院時收縮壓的水平、GCS評分和創傷的類型對出血導致的病死率在氨甲環酸組和對照組之間無統計學差異。
圖2
(四)氨甲環酸與治療時機
1.對於出血導致死亡的創傷患者中，創傷後3小時內使用氨甲環酸能夠降低出血導致的病死率，而創傷後3小時使用氨甲環酸能增加出血導致的病死率(表2, χ2=23.516, p=0.0000)。
2.對於非出血因素導致死亡的創傷患者中，在氨甲環酸使用的不同時間點，兩組病死率之間無統計學差異(表2,χ2=2.537,p=0.28)。
3.氨甲環酸對出血導致死亡的優勢比(Odd Ratio, OR)隨著創傷後時間的延長而增加(圖3)，創傷後即時使用氨甲環酸，其OR值為0.61(95% CI,0.50-0.74)，每延遲一小時，OR值增加15%( 95% CI, 8%-23%)。
表2
圖3
六、討論
(一)早期(<3h)使用氨甲環酸能夠降低創傷患者由於出血導致的病死率
1.研究的結論雖然是對於創傷後大於3小時使用氨甲環酸的患者，氨甲環酸會增加出血導致的病死率，但並不增加全因病死率，這就意味，這一亞組死亡的患者如果不使用氨甲環酸可能已經死於一些非出血的原因。
2.在發展中國家和不發達國家，縮短院前時間可由使用氨甲環酸降低創傷患者因出血導致的病死率。
(二)晚期(>3h)使用氨甲環酸對創傷患者出血導致病死率的影響
1.目前對於晚期(>3h)使用氨甲環酸增加創傷患者出血導致病死率的升高還不能解釋。
2.晚期創傷的患者可能已經發生彌散性血管內凝血(Disseminated Vascular Coagulation, DIC)，此時使用氨甲環酸可能會增加患者的病死率。
3.院前時間長的創傷患者可能已經存在低體溫和嚴重酸中毒，從而引起病死率的增加。
(三)臨床醫師對創傷患者病情的判斷
研究指出，臨床醫師是依據自己的經驗和一些檢查結果對於創傷患者存在活動性出血或有出血風險進行判斷，但仍納入了一些沒有出血的患者，這會降低對研究結果的說服力，但臨床醫師應當關注，創傷後有出血風險和活動性出血的患者，盡早(<1小時)給予氨甲環酸能夠顯著降低出血導致的病死率。
(四)氨甲環酸治療的機製
1.嚴重創傷引起凝血功能障礙，進而引起纖溶係統的激活。
2.纖溶功能的變化可以通過纖溶降解產物——D-d二聚體進行監測，有研究表明在患者創傷後28min即出現D-d二聚體的升高，表明創傷患者早期即存在纖溶係統的激活。
3.早期纖溶係統的激活是加重創傷後出血和增加創傷病死率的主要原因，那麼早期給予抗纖溶藥物能降低創傷患者出血的發生和病死率。
七、研究的局限性
1.由於患者入院後即給予隨機化分組，未能通過患者的創傷部位和損傷程度進行亞組分析，但在創傷的早期處理，積極控製出血和器官損傷可能更為重要。
2.創傷患者從創傷發生到用藥治療的時間數據是真實可靠的，但有一些患者由於受傷時無目擊者，所以醫師通過患者的傷情對受傷時間進行估計，但這種對於受傷時間的估計不會影響研究的結果。
八、結論
氨甲環酸應當盡早應用於創傷後大出血或有出血風險的患者，但對於創傷後院前時間較長的患者，氨甲環酸的治療效果不佳甚至會增加患者的病死率。
九、評論
(一)創傷可導致凝血功能異常(圖4)
1.創傷引起炎症介質釋放進而導致凝血功能異常
2.創傷引起出血，在給予液體複蘇後，可能由於血液稀釋、輸入液體溫度低而引起低體溫導致凝血功能異常
3.創傷引起休克可導致患者代謝性酸中毒、低體溫、纖溶功能亢進而導致凝血功能異常和創傷-休克後急性凝血功能障礙(AcuteCoagulopathy of Trauma-Shock, ACoTS)。
4. Broh K, et al.的研究表明，創傷早期患者即出現凝血功能異常和纖溶功能亢進，Roberts I, et al的薈萃分析證明早期給予抗纖溶藥物可能改善創傷患者的預後。
圖4
(二)創傷中的顱腦損傷
1.顱腦損傷在創傷中非常常見，而且顱腦損傷出血會對患者的預後有很大的影響。
2.本研究中，顱腦損傷導致的病死率在氨甲環酸組和對照組無統計學差異，但是未能對顱腦損傷患者進行分層亞組分析，所以以後研究甲環酸對顱腦損傷出血患者預後影響還是具有較大的臨床意義。
(三)創傷後的輸血治療
1.本研究發現，兩組創傷患者輸血量無統計學差異，但Henry DA, et al.的研究指出，對於擇期手術的患者使用氨甲環酸可以減少擇期手術患者的輸血量。其原因可能是對於創傷患者入院當時，醫師估計有出血或者出血風險的患者所需要的輸血量不像擇期手術患者一樣準確。
2.本研究雖然表明兩組患者輸血量無統計學差異，但是氨甲環酸治療組可以明確降低創傷患者的病死率，這也可以說明如果治療組患者不接受氨甲環酸的治療可能需要輸注更多的血製品。
3.對於輸血治療方麵，單純的輸注紅細胞會導致血液中凝血因子的稀釋並且大量輸注紅細胞會導致患者低溫進一步加重凝血功能的異常，所以對於大出血的患者建議紅細胞:血漿:血小板按照1:1:1的比例輸注，並且輸血時注意保溫。
本文由潘純摘譯 劉玲、邱海波校 東南大學附屬中大醫院重症醫學科
參考文獻
1.Broh K, Cohen MJ, Ganter MT, et al. Acute Coagulopathy of Trauma: Hypoperfusion Induces Systemic Anticoagulation and
Hyperfibrinolysis. J Trauma. 2008;64:1211–1217.
2.Roberts I, Shakur H, Ker K, et al. Roberts I, Shakur H, Ker K, Coats T, for the CRASH-2 Trial collaborators. Antifi brinolytic drugs for acute
traumatic injury. Cochrane Database Syst Rev 2011; 1: CD004896.
3.Hess JR, Brohi,K, Dutton RP, et al. The Coagulopathy of Trauma: A Review of Mechanisms. J Trauma. 2008;65:748 –754.
4.Henry DA, Moxey AJ, Carless PA, O’Connell D, Henderson KM, Fergusson D, et al.Anti-fibrinolytic use for minimising perioperative
allogeneic blood transfusion. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011; 1: CD001886.
原文鏈接：早期使用氨甲環酸對創傷出血患者預後的影響：CRASH-2隨機對照研究的探索性分析
