在如何看待膽固醇作用方麵存在著兩種錯誤觀點。一種忽視了膽固醇水平升高是冠心病發病的重要危險因素，另一種則忽略其對人體的生理意義。事實上，對於理想的膽固醇水平，學術界也未完全達成一致，甚至一度產生分歧。
膽固醇的生理功能及低膽固醇的可能危害
膽固醇具有重要生理功能：① 為細胞膜重要組成成分 在溫度高時阻止細胞膜雙分子層無序化，在溫度低時保持其流動性；② 合成激素 激素參與蛋白質等多種物質代謝，腎上腺皮質和性腺釋放的多種激素及維生素D均屬於類固醇激素，其前體物質即膽固醇；③ 形成膽汁酸 在腸肝循環中5%～15%的膽汁酸隨糞便排出，肝髒產生新的膽汁酸需要膽固醇參與。膽固醇“水平過低”可能對機體造成危害（表）。
血管彈性差減弱細胞膜穩定性，導致其彈性降低，血管脆性增加易致激素缺乏使應激能力降低、免疫力下降或影響性功能易患腫瘤但膽固醇水平降低增加癌症發病率的觀點正遭受越來越多質疑易自殺或有攻擊性可能導致自殺和攻擊行為增加可能增加非心血管病死亡率有學者報告，膽固醇“水平過低”可能增加非心血管死亡率
有研究者認為，膽固醇與死亡率呈U形曲線關係
1981年範萊布（Feinleib）提出“膽固醇與總死亡率呈U形曲線關係”：血漿總膽固醇（TC）存在“理想水平”，即4.15～5.15 mmol/L，過高時以冠心病為主的心血管病死亡率上升，低於該水平則非心血管病死亡率上升。研究者對該觀點爭議很大，主要集中在TC水平與非心血管病死亡的關係。
支持上述觀點的2項薈萃分析較受關注。穆爾頓（Mooldoon）分析6項降低TC對總死亡率影響的試驗發現，幹預組總死亡率下降，非疾病所致死亡（意外事故等）較一般人群升高2倍。雅各布斯（Jacebs）等薈萃分析19項研究發現，男性總死亡率與TC水平呈U形曲線，TC降低與癌症所致死亡率升高相關，非心血管病和非癌症死亡率較TC正常者升高40%。
多項研究質疑低膽固醇增加死亡率的觀點
對於TC水平降低增加死亡率的觀點，許多學者提出質疑甚至持相反觀點。
生存環境、文化背景相關研究基斯（Keys）等關於7國TC水平的研究發現，TC水平與癌症死亡率呈正相關。克斯特倫（Kesteloot）報告了對16個國家的研究結果，每日脂肪和豬油攝入量與總死亡率及癌症死亡率均呈正相關。
流行病學研究愛潑斯坦（Epstein）係統回顧34組男性前瞻性流行病學資料發現，有16組提示癌症死亡率與TC水平無關，另有8組在除外開始調查後數年的死亡後相關性消失；分析17組女性數據發現，9組顯示無相關性，另3組在排除臨床前癌症影響後顯示無關。我國上海一項調查顯示TC水平與肝癌發生率呈負相關，但研究者認為，乙肝或其並發症可致TC降低，亦與肝癌發生密切相關，且該研究未發現其他癌症死亡率與TC水平相關。
幹預試驗皮托（Peto）薈萃分析32項臨床試驗發現，隨TC降低冠心病發病率和死亡率明顯下降，降低程度與幹預強度有關；幹預組非心血管病死亡率雖然隨TC下降而升高，但無統計學差異。另有多項研究均發現TC降低未增加非心血管病死亡率。
低膽固醇與癌症死亡率研究愛潑斯坦薈萃分析50項降脂研究發現，雖然半數研究提示癌症死亡與低TC相關，但值得注意的是，入組1年內死亡者TC最低，隨時間延長，TC降低與癌症死亡的相關性明顯減弱。有學者指出，分析低TC與癌症的關係須排除觀察對象早期癌症致TC水平改變的影響，最好將基線TC測定後10年內的死亡均排除，才可消除“臨床前癌症”對分析結果的幹擾。對多種癌症患者的研究證實，TC降低與癌症死亡或病情惡化並無因果關係。
質疑低TC增加非心血管病、非癌症死亡的研究TC降低可能相關的非心血管病、非癌症死亡原因包括兩類。一類原因為消化和呼吸係統非腫瘤疾病。分析這些患者死亡率與TC的關係時，應排除吸煙、飲酒、營養不良等混雜因素。部分薈萃分析雖排除了混雜因素，但病例數少或觀察時間不長。另一類死因為暴力事件、意外事故、自殺等。許多證據不支持這些死因與低TC有關：① 上述雅各布斯薈萃分析中，低TC與死亡的相關性僅存在於男性，且延長觀察至7~20年後該負相關性不再存在；② 存在許多混淆因素；③ 非疾病死亡者的確切死因多未經證實，其死亡率的可靠性受到影響。
膽固醇降低增加死亡率的研究存在不足
關於低TC與死亡率增高的研究存在不足：① 混淆因素未完全排除；② 幹預試驗時間短；③ 未完全排除研究前5年臨床前疾病對死亡率的影響；④ 非疾病致死者的死亡原因不明確；⑤ TC水平降低與死亡率升高缺乏恒定的量效關係。因此，對低TC與死亡相關的研究結果，可能有以下解釋，但尚無統一結論：① 負相關性隻是少數研究的偶然結果；② 研究誤差未予排除；③ 低TC是死亡率上升原因；④ 負相關性是混淆因素影響；⑤ 低TC是某些致死亡率增高疾病或非疾病因素的結果。要肯定低TC與死亡率的負相關性或兩者的U形曲線關係，仍待深入研究。
此外，有學者指出這類研究仍存在其他不足：① 研究對象存在“性別差異”，多數研究以中年男性為主；② 研究範圍存在“區域或人種差異”，相關研究主要限於西方發達國家，而東方人的TC水平明顯低於西方人；③ 低TC增加死亡率的機製尚不明確。
(作者：中南大學附屬湘雅二醫院 趙水平 黃賢聖 李向平)
