（梁茂植教授近照）
梁茂植，教授，臨床藥理學、體內藥物分析及藥代動力學領域研究員，研究生導師，四川大學華西醫院國家藥品臨床試驗機構副主任兼Ⅰ期臨床試驗研究室主任，臨床藥理研究室主任，中國藥理學會臨床藥理專委會委員，中華醫學會四川省分會第六屆理事，中國藥學會四川省分會臨床藥學專委會副主任委員，中華醫學會四川省分會醫院藥學專業委員會委員，中國色譜學會四川省分會副秘書長，中國西部地區有機質譜委員會理事，國家食品藥品監督管理局新藥審評專家庫成員，四川省國家食品藥品監督管理局新藥評審委員，四川省藥品安全評價專家庫成員。主要研究方向為生物藥物分析、手性藥物代謝動力學和代謝物組學。
質子泵抑製劑（PPI）的誕生是消化係統疾病尤其酸相關疾病治療史的一個裏程碑。盡管PPI在臨床應用已有20年的曆史，但臨床醫師對其的認識仍存在多種誤區，如不同PPI製劑的個體差異性、代謝途徑及PPI是否與氯吡格雷存在相互作用等，這些困惑或多或少對PPI臨床合理應用造成了影響。近日，本報記者就上述問題對臨床藥理專家、四川大學華西醫院梁茂植教授進行了專訪。
《中國醫學論壇報》（以下簡稱《論壇報》）：藥物代謝特征與其臨床療效和副作用均有密切關係，請介紹一下PPI的代謝特征。
梁茂植：多數藥物在體內的代謝轉化主要在肝髒進行，可分為第一相代謝反應和第二相代謝反應。第一相代謝反應包括氧化、去甲基化和水解反應。藥物經過第一相的氧化、去甲基化等代謝作用後，非極性脂溶性化合物變為極性和水溶性較高而活性較低的代謝物。涉及的藥物代謝酶95%以上是細胞色素P450（CYP）類酶，主要有CYP2C、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A。第二相反應是結合反應，指藥物或其第一相代謝物與內源性結合劑的結合反應。結合後藥物毒性或活性降低、極性增加而易於被排出，以葡萄糖醛酸結合反應為最常見，此外的結合劑還有硫酸和穀胱甘肽。雖然與各基團結合的反應也有酶的催化，但這一相反應中的酶與P450無關。
不同的化合物代謝不同，有的僅需要第一相代謝，有的可能不經過第一相代謝直接進入第二相代謝。就PPI而言，目前臨床常用的PPI結構大致類似，核心化學結構均為苯並咪唑環，僅是環所連接的取代基的種類和部位不一致。藥物代謝類型更多取決於其核心結構，因此不同的PPI代謝途徑基本一致，參與代謝的酶主要包括CYP2C19和CYP3A4，前者可形成5-羥基化或5-O-去甲基代謝產物，後者的代謝產物為碸類。不同PPI對不同代謝酶的依賴程度不同，但總的來說，都涉及這兩類酶的代謝。
《論壇報》：PPI應用時是否存在個體差異，是如何造成的？
梁茂植：藥物代謝酶的多態性是藥物作用個體差異的分子基礎，它可以改變藥物的藥代動力學，導致藥效增強、降低或毒副作用增加。CYP2C19是已知的CYP家族中基因多態性最多的酶，CYP2C19的遺傳多態性導致了經由其代謝的藥物的血藥濃度的個體差異。
攜帶不同CYP2C19基因型的人群可分為兩類，一類為強代謝者（EM） ,另一類為弱代謝者（PM） 。正常人群對某一類藥物的代謝一般表現為強代謝，弱代謝主要是因兩個等位基因的突變和（或）缺失引起表型改變。PM在高加索人群中的比例為3%，在亞洲人群中約為15%。由於不同個體存在藥物代謝差異，故同劑量給藥後不同患者可能會出現嚴重毒副作用或藥物劑量不足導致治療失敗。
受基因多態性影響較為明顯的PPI是奧美拉唑，其R型異構體在體內約98%經CYP2C19代謝。其他PPI也不同程度受基因多態性影響，但因對CYP2C19代謝的依賴程度比奧美拉唑弱，故受影響程度減小。埃索美拉唑是奧美拉唑的S型異構體，經CYP2C19代謝的比例僅為73%，另有27%經CYP3A4代謝，故具有更穩定的血藥濃度和療效。不同代謝型患者應用埃索美拉唑後24小時胃內pH值的中位變異度明顯低於奧美拉唑。
《論壇報》：剛剛提到R型和S型異構體，這一區別有何臨床意義？
梁茂植：要回答這個問題，須先介紹何為手性藥物。手性藥物分子共同的特點是存在互為實物和鏡像關係兩個立體異構體，一個是左旋體（S型異構體），另一個是右旋體（R型異構體），好比人的左手和右手。許多藥物由手性分子構成，手性化合物進入生命體後，兩個對映異構體通常會表現出不同的生物活性，一個異構體可能是有效的，另一個異構體可能藥效較低或具有其他的生理活性。
首個上市的PPI奧美拉唑是左旋和右旋體的混合體，兩個異構體活性相近，但R型異構體主要由CYP2C19代謝，因此藥效存在較大的個體差異，S型異構體對CYP2C19的依賴減小，藥效的個體差異也相應減弱，埃索美拉唑就是奧美拉唑的S型異構體。其他PPI的單一異構體藥物均在研發當中。研發單一異構體藥物也許是未來獲得影響因素更小的PPI的最佳途徑。
手性藥物的工業化製備是醫藥行業的前沿領域，不同異構體化學組成相同，僅空間結構不同，因此分離極為困難，尤其是在批量工業化生產方麵有較高技術要求。2001年的諾貝爾化學獎就授予了分子手性催化理論的主要貢獻者。
也正因為單一異構體在生產上的高技術要求，因此美國食品與藥物管理局（FDA）規定，消旋體藥物如能證明其中一種異構體生理活性更強並可以手性合成，在完成新藥各期臨床試驗後，可認作創新藥物申報注冊。
《論壇報》：起效時間是臨床對PPI最為關注的特征之一，請介紹PPI的起效時間及影響因素。
梁茂植：藥物進入體內後起效快慢主要是由血藥濃度達峰時間（Tmax）決定的，即單次服藥後血藥濃度達到峰值所需的時間。
口服PPI在發揮抑酸作用前，首先在腸道被吸收，然後必須通過血液循環分布到胃壁細胞的分泌小管，在低pH環境下發生質子化，再環合成次璜酰胺，與激活的質子泵結合，從而抑製胃酸分泌。
在這個過程中臨床能觀察到的客觀指標隻有Tmax，其長短取決於PPI從吸收部位經血液循環到達胃壁細胞的時間，故判斷PPI起效快慢的主要指標應為Tmax。埃索美拉唑的Tmax為1.6小時，其他PPI的Tmax均長於埃索美拉唑（表），故可推論埃索美拉唑起效較快。
藥物的離子化程度也是影響藥物跨膜被動轉運，吸收、分布和排泄的重要因素。離子化程度由藥物解離常數（pKa）以及所在溶液的 pH環境共同決定。
對PPI而言，在胃壁細胞分泌小管的低pH環境下發生離子化（即質子化）的速度和程度也是影響抑酸作用的因素。
當局部pH值等於pKa時，50%的PPI發生質子化。各種PPI有其固定的pKa值，在幾種PPI中，以雷貝拉唑的pKa值更有利於發生質子化（pKa為5），但所有PPI的pKa都遠高於1，因此，在胃壁細胞pH為1的酸性分泌小管中，任何一種PPI的解離速度相差無幾，由此造成的解離時間也僅有數分鍾的微小差別，相對於Tmax的差異來說，如此微小的解離時間差別不會對PPI起效時間造成顯著影響。
此外，埃索美拉唑係微囊化製劑，在胃內先崩解成抗酸微囊，再轉運均勻分布於十二指腸和小腸，有利於其快速吸收，而其他PPI均為腸溶製劑，在腸道內才開始崩解，這可能也是埃索美拉唑吸收迅速、起效較快的原因之一。
《論壇報》：如何看待PPI與抗血小板藥物氯吡格雷之間的互相作用？
梁茂植：兩者的相互作用主要與CYP2C19及其基因多態性有關，但現有的國際臨床研究並未得出一致性結論。目前FDA未明確提出禁止兩者合用，僅提醒臨床醫師在應用氯吡格雷時應考慮基因多態性問題，與PPI合用時也須謹慎。
