1，25二羥維生素D3[1，25（OH）2D3]是維生素D的活性形式，其不但能夠調節骨和鈣磷代謝，也能夠調節免疫係統（圖）。
1，25（OH）2D3主要通過細胞核受體——維生素D受體（VDR）發揮作用，而VDR存在於體內多種細胞中。1，25（OH）2D3與VDR結合後，導致後者構象發生改變並與維甲酸核受體（RXR）組成異源二聚體，爾後與DNA上的維生素D應答元件（VDRE）結合。具有VDRE的基因會直接或間接地影響細胞周期、增殖、分化和凋亡。
1，25（OH）2D3可增強固有免疫
單核細胞和巨噬細胞在固有免疫中起關鍵作用。單核細胞和巨噬細胞通過模式識別受體[如toll樣受體（TLR）]識別如脂多糖、鞭毛蛋白、病毒蛋白等各種感染病原相關分子模式（PAMP），成為抗擊病原微生物入侵的第一道防線。
1，25（OH）2D3通過以下機製增強單核細胞和巨噬細胞的抗微生物能力。首先，使單核細胞獲得巨噬細胞表型特征，從而促進單核細胞分化；其次，增強巨噬細胞的趨化能力和吞噬能力；最後，上調cathelicidin基因hCAP-18的表達，cathelicidin的活性肽段可在體外抑製分支杆菌生長。
王（Wang）等研究發現，cathelicidin抗菌肽（CAMP）和防禦素β2（defensin β2）的基因包含VDRE，因此1，25（OH）2D3可直接上調二者的表達。劉（Liu）等研究發現，易感結核的非洲裔美國人血清25羥維生素D[25（OH）D]水平低，不能有效誘導cathelicidin表達。
體外研究表明，在培養基中加入1，25（OH）2D3，可上調人角化細胞、單核細胞、中性粒細胞及上述細胞相應細胞係中CAMP的表達，亦可上調角化細胞和非腺癌細胞係中防禦素β2的表達。
另一方麵，薩迪吉（Sadeghi）等研究發現，在培養人單核細胞時加入1，25（OH）2D3，將下調該細胞TLR2和TLR4的表達，使之處於對PAMP低反應的狀態。該作用呈時間和劑量依賴性，在培養72小時時最顯著。這可能在感染後期起到阻止TLR過度活化及過度炎症反應的作用。
1，25（OH）2D3可調節適應性免疫
1，25（OH）2D3對適應性免疫的調節作用主要作用於抗原遞呈細胞[APC，包括單核-巨噬細胞和樹突狀細胞（DC）]和淋巴細胞。
對DC的作用 賓納（Penna）等研究發現，在脂多糖誘導DC成熟的過程中，加入1，25（OH）2D3將顯著抑製主要組織相容性複合體（MHC）Ⅱ和共刺激信號分子CD40、CD80和CD86的表達，阻礙DC的分化和成熟。
皮耶蒙蒂（Piemonti）等發現，當用粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）和白介素（IL）-4在體外誘導單核細胞分化時加入1，25（OH）2D3，可使CD1a表達下降，而使在抗原攝取中起增強內吞作用的甘露糖受體的表達明顯升高，從而增加DC捕獲抗原的能力。
對T細胞的作用 CD4+T細胞可分化為Th1細胞和Th2細胞，參與不同的免疫反應。Th1細胞主要產生IL-2和幹擾素（IFN）-γ，介導細胞免疫和免疫排斥；Th2細胞主要產生IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13，介導體液免疫和免疫耐受。IL-12使CD4+T細胞向Th1細胞分化，IL-4使CD4+T細胞向Th2細胞分化。
1，25（OH）2D3及其類似物能夠抑製Th1細胞的產生，抑製Th1細胞產生IL-2和IFN-γ；促進Th2細胞的產生，並促進Th2細胞產生IL-4、IL-5和IL-10，使CD4+T細胞分化時偏向Th2細胞。
唐（Tang）等研究發現，1，25（OH）2D3還可直接抑製Th17細胞分泌細胞因子IL-17。在腦、心髒、滑膜和小腸的器官特異性自身免疫模型中，IL-17是致病性T細胞產生的促炎因子。科林（Colin）等從未經治療的早期類風濕關節炎（RA）患者中分離出外周血單個核細胞，經1，25（OH）2D3處理後發現能抑製Th17極化，刺激IL-4產生。
在T細胞中，Fas/FasL調節激活誘導的細胞死亡，這是胸腺中未成熟T細胞陰性選擇和外周耐受的基本機製。奇皮泰利（Cippitelli）等發現，在體外培養的鼠T細胞中，1，25（OH）2D3激活VDR後可抑製FasL啟動子活性，減少FasL的表達，抑製激活誘導的細胞死亡。
對B細胞的作用 1，25（OH）2D3不但可通過調節Th亞類細胞影響B細胞，也可直接作用於B細胞。其可抑製B細胞增殖、漿細胞分化、免疫球蛋白分泌、記憶B細胞產生，誘導B細胞凋亡。
1，25（OH）2D3是淋巴細胞趨化的重要調節物 1，25（OH）2D3通過誘導表達皮膚歸巢受體，可促進分化出具有皮膚歸巢屬性的T細胞和B細胞。
1，25（OH）2D3能夠明顯增加血中髓樣DC產生巨噬細胞源性趨化因子22（CCL22），可選擇性地募集Foxp3+CCR4+CD4+CD25+調節性T細胞。
1，25（OH）2D3與自身免疫病關係密切
流行病學研究表明，維生素D水平與1型糖尿病、係統性紅斑狼瘡（SLE）、多發性硬化和RA等部分自身免疫性疾病的發病率呈負相關。
維生素D不足與RA的關係尚有爭議 美國愛荷華州婦女健康研究經采用食物問卷調查的方法發現，高維生素D攝入與低RA風險相關。帕特爾（Patel）等以206例RA患者為對象研究發現，血清25（OH）D水平與疾病活動度呈負相關。
但也有研究得出不同結果。尼倫（Nielen）等通過病例對照研究發現，血清25（OH）D水平與RA的發生無相關性。科斯滕巴德（Costenbader）等分析了護士健康研究中722例RA患者資料，用食物問卷法半定量評價了維生素D攝入情況，結果發現，維生素D攝入量與RA發生風險無相關性。
維生素D缺乏是SLE的危險因素 有研究表明，為SLE鼠模型補充維生素D可減少蛋白尿，延長生存時間。
在培養SLE患者外周血單個核細胞時，加入維生素D能夠顯著減少多克隆抗體和抗雙鏈DNA（dsDNA）抗體的產生。
維生素D及其類似物對自身免疫病的治療作用尚待證實 隨著近年有關維生素D免疫調節作用研究的不斷深入，維生素D的免疫治療能否應用至臨床值得期待。然而，發揮免疫調節作用需要使用超生理劑量的活性維生素D，這有可能誘發高鈣血症。
目前活性維生素D類似物已被開發出來，其既有免疫調節活性，又無致高鈣血症的副作用。但迄今為止，維生素D及其類似物對自身免疫疾病的治療作用尚待更多臨床試驗證實。
■ 編後
正如本專題中心血管專家所言，國內醫師對維生素D與疾病間的關係缺乏認識，這顯然是臨床工作的缺陷，應引起高度重視。
在該專題的製作過程中，資料收集工作曆經數位編輯之手，而在選稿會上，就如何選題與約稿亦是經過反複討論與辯論，編輯們最終選定了近期發表研究較多、影響麵較廣的腫瘤、心血管及風濕免疫3個分論題，並約請相關領域專家完成撰稿。
通過該專題，編輯們希望可使更多的臨床醫師更新對維生素D的認識與了解。
(作者：北京協和醫院風濕免疫科 斯曉燕 蔣穎 曾小峰)
