病曆簡介
患者女性，32歲，體重50 kg。
2009年8月出現雙下肢水腫，伴血壓升高和蛋白尿，血肌酐（SCr）升高，最高達465 μmol/L。
2009年9月 經腎穿刺活檢確診為IgA腎病（彌漫性中重度係膜增生型），接受潑尼鬆（40 mg qd） +環磷酰胺（75 mg qd）治療，3個月後將環磷酰胺改為硫唑嘌呤（75 mg qd），潑尼鬆漸減量至10 mg qd。
2009年9月～2010年3月 SCr波動於393 μmol/L～479 μmol/L。
2010年3月21日 複查甘油三酯為4.36 mmol/L，開始口服非諾貝特200 mg/d降脂治療。查胱抑素C 4.17 mg/L，以腎髒病膳食改良試驗（MDRD）公式計算的腎小球濾過率（GFR） 10.51 ml/（min·1.73m2），24小時尿蛋白3845.6 mg/24h。
4月 開始出現四肢乏力症狀，無肌肉酸痛。
5月21日 查SCr升高至820 μmol/L，尿素氮（BUN）較2個月前無明顯升高（自15.10 mmol/L升高至19.25 mmol/L），在加用非諾貝特前後丙氨酸氨基轉移酶和天冬氨酸氨基轉移酶均位於正常範圍。查胱抑素C 2.99 mg/L，以MDRD公式計算的GFR 5.88 ml/（min·1.73m2），24小時尿蛋白2889 mg/24h，甘油三酯1.6 mmol/L。在排除其他導致腎損害急性加重的因素後，考慮非諾貝特引起SCr升高的可能性較大，故停用該藥，患者拒絕透析治療，其他治療同前。
6月1日 複查SCr降至684 μmol/L，肌無力症狀漸減輕。
3月21日～5月21日 患者應用了以下藥物：多糖鐵複合物膠囊、碳酸鈣D3咀嚼片、蘭索拉唑、硫唑嘌呤、潑尼鬆、特拉唑嗪、美托洛爾、氨氯地平、非諾貝特、葉酸片以及重組人紅細胞生成素注射液。
藥師分析
在患者3月21日～5月21日應用的藥物中，未見除非諾貝特外的其他藥物導致SCr升高的報道，其他藥物亦未影響非諾貝特代謝，且該患者在此期間新增藥物僅有非諾貝特。2009年12月～2010年3月，該例患者BUN自22.2 mmol/L降至15.1 mmol/L，SCr上升幅度較小，在加用非諾貝特後，2010年5月其BUN上升至19.3 mmol/L，而SCr急劇升高，且患者出現四肢無力的症狀，停用該藥後SCr下降，症狀亦逐漸減輕。從時間相關性考慮，該例患者的SCr急劇升高與應用非諾貝特有關。
關於對慢性腎髒病（CKD）患者的降脂治療，腎髒病/透析臨床實踐指南（K/DOQI）建議當甘油三酯＞5.67 mmol/L時首選貝特類藥物，當甘油三酯降至5.67 mmol/L以下後開始應用他汀類藥物。該例患者在應用非諾貝特時甘油三酯為4.36 mmol/L，應首選他汀類治療，而不是非諾貝特。
非諾貝特經腎髒排泄，在體內快速代謝為非諾貝酸，而非諾貝酸的半衰期達360小時，不能通過血液透析清除，腎功能損害的患者應用此藥可能會出現非諾貝酸在體內蓄積。對腎功能損害的患者，常規劑量非諾貝特可能劑量偏大，故應調整非諾貝特劑量。對CKDⅠ～Ⅱ期患者建議非諾貝特使用劑量為96 mg/d，對CKD Ⅲ期患者為48 mg/d，對CKDⅣ～Ⅴ期患者不建議應用。該患者應用非諾貝特前（2010年3月20日）腎小球濾過率（GFR）已降至11.76 ml/（min·1.73m2），此時給予正常劑量非諾貝特（200 mg/d）則劑量相對過大。
關於非諾貝特引起橫紋肌溶解從而導致SCr升高，國內外均有報道，多見於腎功能減退或與他汀類聯用的患者中。確診橫紋肌溶解症須同時滿足有肌肉疼痛和肌無力症狀以及肌酸激酶（CK）升高超過正常值上限10倍這2條標準，該患者在用藥後出現了四肢無力症狀，停藥後緩解，但未檢測CK值，故不能排除橫紋肌溶解導致SCr升高的可能。對腎功能減退患者應用非諾貝特時，須增加監測SCr、CK、肝功能、肌肉損害臨床表現等指標的頻次，該患者出院後自服藥物，服藥初期未接受相關指標複查。在貝特類藥物引起急性腎功能損害的患者中，30.8%的患者腎功能不能恢複至用藥前水平，並且可不伴BUN升高。
安斯凱（Ansquer）等報告，腎功能正常者在服用非諾貝特6周後SCr升高，腎血流量減少，但GFR並未降低，認為患者SCr升高可能與腎血流量減少、腎髒對肌酐的清除力下降有關。其機製可能為非諾貝特的代謝產物激活過氧化物酶體增殖激活受體（PPAR）α，導致擴血管物質減少。本例患者未接受相關因素排除檢查，但存在腎血流量減少也是加重SCr升高的因素之一。奧特拉爾（Hottelart）等報告，在中度腎功能損害的患者中，應用非諾貝特可使SCr顯著升高，但GFR未受影響，可能是非諾貝特促使內源性肌酐升高，並競爭性抑製了肌酐排泄。另外，非諾貝特代謝產物蓄積可能對化學法檢測SCr有幹擾作用，導致假陽性結果。該患者尿肌酐水平在應用藥物前後無明顯變化，且其GFR值也未接受非肌酐清除方法的評估，因此不能確定該患者的實際GFR是否發生改變。另外，有學者通過腎髒病理活檢觀察到非諾貝特引起腎小管的玻璃樣變性，導致腎損害。該患者在用藥前後的胱抑素C（CysC）、尿滲透壓、β微球蛋白無明顯變化，但5月21日複查SCr為820 μmol/L，無明顯腎小管損害表現，推斷單純性SCr升高或檢驗幹擾可能性大，但不能排除非諾貝特導致腎功能損害。
■總結
該患者SCr升高與非諾貝特相關，因此，對肝腎功能異常的患者如能建立完善的用藥監護，可避免類似事件發生。本例提示，臨床藥師可在用藥監護方麵發揮作用：① 對於住院患者行用藥醫囑審核，尤其應對有肝腎功能損害者、老年人和妊娠女性行用藥監護；② 對出院患者的用藥教育包括告知藥物服用方法、須定期監測的指標及可能出現的不良反應，增強患者用藥安全意識，同時還可建立高風險藥物的用藥隨訪。[3610701]
(柳州市人民醫院 劉代華 廣東省醫學科學院廣東省人民醫院藥學部 勞海燕 萬波 楊敏)
