表 HIT分型及特點
圖1 住院期間患者血小板計數的變化
圖2 HIT和 HITT的病理生理過程
病例簡介
患者男性，82歲，因“反複氣急30餘年，氣急發作加重1周”入院。
患者近30餘年反複出現氣急、氣促，通常每年發作2～3次，呈漸加重趨勢，平日可在家中活動。1月前曾因氣急發作於當地醫院住院治療，好轉後出院。
1周前患者出現氣急，無咳嗽、發熱、胸痛、嘔吐，於當地醫院住院，症狀加重。6天前行氣管插管接受機械通氣，近3天出現少尿，當地醫院行血液透析1次。轉院繼續治療。
體格檢查
體溫37.9℃，心率90次/分，呼吸20次/分，血壓151/80 mmHg。意識不清，藥物鎮靜狀態。經口氣管插管。雙肺呼吸音粗，聽診可聞及濕音，無明顯哮鳴音。心律不齊，心音強弱不等，未聞及雜音。四肢輕度水腫。
實驗室檢查
血常規：白細胞10.4×109/L，中性粒細胞94.1%，血小板117×109/L。腎功能：肌酐506 μmol/L，尿素氮 27.96 mmol/L。肝功能正常。C反應蛋白107 mg/L。
臨床診斷
慢性支氣管炎急性發作期，Ⅱ型呼吸衰竭，慢性肺源性心髒病，急性腎功能衰竭。
診療經過
患者入院後接受24小時血液濾過連續性腎髒替代治療（CRRT），並將低分子量肝素3800 IU以50 ml生理鹽水稀釋，首劑靜脈推注24 ml，之後以每小時2~4 ml維持管路抗凝。治療期間，患者合並應用以下藥物：頭孢呱酮/舒巴坦、氨溴索、地高辛、莫沙必利、丙泊酚、多索茶堿、沙丁胺醇以及布地奈德等。
應用CRRT 5天後，患者腎功能漸恢複，每日尿量達600 ml，但血小板計數自117×109/L降至22×109/L，且雙足跟部及右手拇指、食指和中指指端出現紫紺。醫師予前列地爾、罌粟堿對症治療後上述症狀好轉。第6天暫停CRRT治療，患者血小板計數即回升至29×109/L，第8天升至48×109/L（圖1）。
出現血小板減少後，患者未應用升血小板藥物，其他治療無變化。患者入院後血常規感染指標、C反應蛋白均持續降低，血小板計數減少與感染相關性不大。因此，高度懷疑本例患者的血小板計數減少與應用低分子量肝素有關，患者可能伴末梢血管血栓形成。
藥師分析
藥物應用特點
低分子量肝素是由具有抗血栓形成和抗凝作用的普通肝素解聚而成，具有很高的抗凝血因子Ⅹa活性和較低的抗凝血因子Ⅱa或抗凝血酶活性，主要被用於抗血栓形成和抗凝治療。患者應用低分子量肝素或肝素可能出現的不良反應主要包括肝素抵抗、出血、血栓形成、過敏反應、骨質疏鬆和脫發，其中最嚴重的並發症為肝素誘導的血小板減少症（HIT），如同時出現血栓形成，則稱為肝素誘導的血小板減少症合並血栓形成（HITT）。
藥物不良反應分析
根據發病機製和臨床特點，HIT分為兩類（表），其中Ⅰ型HIT最常見。Ⅱ型HIT屬自身免疫反應，可致HITT，其發生機理為肝素在體內可與血小板因子4 （PF4） 形成複合物，該複合物作為免疫原刺激抗體產生，抗體除與複合物結合激活補體攻擊血小板致血小板減少外，還可激活血小板導致血栓形成（圖2）。
文獻報告的HIT和HITT發生率為0～30%，與肝素分子量、用藥劑量和給藥途徑等有關。通常就HIT發生率而言，低分子量肝素低於普通肝素，經皮膚給藥低於靜脈注射，但肝素劑量與HIT發生率無線性關係。
對於連續性血液濾過患者，為長時間維持濾器和體外循環血路的有效性，對無出血傾向者常選擇體外肝素抗凝。低分子量肝素具有個體差異小、出血反應少的優點，逐漸成為血液濾過治療中常用的抗凝方法。雖然文獻報告低分子量肝素誘發的血小板減少症較多見，但低分子量肝素在用於CRRT患者的抗凝治療時，由於其在單位時間內的給藥量微小，且被用於體外抗凝，其不良反應在臨床中常被忽視。本病例在排除合並用藥以及感染因素導致的血小板減少症後，可推斷為是由體外抗凝劑低分子量肝素誘導發生的血小板減少症伴血栓形成。停用CRRT後，患者的血小板計數即刻回升。
因此，通過本藥案廣大醫務工作者應認識到，對於CRRT患者亦應重視體外抗凝劑低分子量肝素或肝素引起的不良反應，如血小板減少症、出血風險等，應常規對患者血小板計數以及凝血功能進行監測，以避免抗凝劑副作用的發生。
藥師建議
對低分子量肝素或肝素引起的血小板減少症，如血小板計數＞50×109/L，可繼續應用肝素，因為部分患者血小板可自行恢複正常，而停用肝素可使血栓症狀加重或複發。如血小板計數＜50×109/L，則應立即停用肝素，數天內血小板計數即可恢複正常，且常在停藥後的幾小時血小板即開始升高，如須繼續進行CRRT治療可采用無肝素抗凝法。
