圖 HLA-DRB位點相關基因可能與患者是否發生阿莫西林/克拉維酸相關DILI有關

　　阿莫西林/克拉維酸雖然安全性較好，但也可引起藥物相關性肝損傷（DILI）。　

　　英國學者唐納森等的研究證實，人類白細胞（HLA）-DRB1*15等位基因是發生阿莫西林/克拉維酸DILI的危險因素。此外，研究者還首次發現，HLA-DRB1*07的表達對阿莫西林/克拉維酸DILI的發生具有顯著的保護作用。該研究發表在12月的《肝髒病學雜誌》（J Hepatol 2010，53:1049）上。　

　　在該研究中，研究組患者61例（均發生阿莫西林/克拉維酸DILI），對照組包括人群對照組（191名未接受過阿莫西林/克拉維酸的白人）和治療對照組（40名來自醫院或社區醫院、接受過阿莫西林/克拉維酸處方、但未發生阿莫西林/克拉維酸DILI的白人）。比較3組研究對象在HLA等位基因和基因型方麵的差異。　

　　該研究有2個重要發現，第一，與治療對照（33%）和人群對照組（30%）相比，HLA-DRB1*15在發生阿莫西林/克拉維酸DILI的患者中較多[53%，與治療對照相比，比值比（OR）為2.29；與人群對照相比，OR=2.59，P=0.002]。第二，DILI組中的HLA-DRB1*07較治療對照組和人群對照組少見，分別為9.8%、35%（OR=0.18，P=0.0011）和29%（OR=0.266，P=0.0019）。　　　 （舒揚）　

　　鏈接　

　　2009年，英國學者在發生氟氯西林DILI患者和對照者中，采用866399個標記物進行高通量全基因組關聯研究（GWAS，該技術是一種用來尋找基因變異與表型之間關係的遺傳學技術，近年在醫學遺傳學領域中發展迅速），首次確定了HLA-B*5701等位基因是發生氟氯西林DILI的危險因素，有HLA-B*5701等位基因者的氟氯西林DILI危險顯著升高（Nat Genet 2009，41:816）。該項研究開創了探索DILI發生機製研究的新紀元。

　　點評

　　當務之急是加大DILI發生機製研究力度

　　目前，關於DILI的研究在兩個領域取得了長足進展：一是新技術應用使全基因組關聯研究（GWAS）成為可能，因而能從基因水平較好識別風險因素；二是新DILI概念強調藥物初始特異損傷肝細胞的“上遊”事件和緊接著發生的線粒體中細胞損傷和保護途徑間平衡破壞的非特異“下遊”事件。此外，基因風險因素和環境因素的相互作用也受到重視。

　　DILI免疫特異質反應與6號染色體上高變異的HLA係統密切相關，在藥物免疫特異質反應基因學研究中具有特殊意義。藥物及其反應性代謝物可共價結合蛋白並形成免疫原性的半抗原，或直接與T細胞免疫受體作用，最終刺激HLA依賴的T細胞識別啟動T細胞介導的免疫反應。

　　篩選DILI相關基因或可預防DILI發生

　　阿莫西林 /克拉維酸是一種常用處方抗生素，總體安全，但也是引起DILI的常見原因。

　　已知阿莫西林/克拉維酸肝損傷與HLA-DRB1 *1501-DRB5相關。該多中心研究進一步證實了HLA-DRB1 *1501-DRB5、*0101-DQB1和*0602單體型在阿莫西林/克拉維酸致DILI的“上遊”事件中的相關性和重要性。這對免疫特異質性DILI的預防有非常重要的意義，在治療前常規篩選HLA-DRB位點相關基因，有望預防DILI發生。

　　藥物代謝酶基因多態性 仍有重要意義

　　DILI是一類複雜的疾病，DILI免疫特異質肝毒性也極為複雜，其發生率很低，僅0.01%～0.1%。此外，多個低風險因素的相互作用在疾病進程的不同階段可能也是發展至DILI的必要條件。

　　盡管該領域研究取得了進展，並不能說明以往稱為遺傳特異質機製的藥物代謝酶基因多態性在DILI風險因素中所起作用減小。以退市的胰島素增敏劑曲格列酮為例，1相代謝酶CYP2C19*2等位基因變異占46%，以後又發現這些患者2相代謝酶穀胱甘肽S轉移酶（GST）也有遺傳多態性，GSTT1和GSTM1兩個基因缺陷與丙氨酸氨基轉移酶和天冬氨酸氨基轉移酶升高密切相關（生成活性中間體醌類環氧化物）。

　　目前仍無法識別多種風險因素的相互作用、人群歸因危險度及臨床相關的獨立風險因素。因此，加大力度對DILI發生機製進行多方麵深入研究仍是當務之急。

　　(上海南京軍區臨床肝病研究中心 陳成偉)