藥物性肝損傷（DILI）是指在藥物使用過程中，由於藥物或其代謝產物引起的肝細胞毒性損害或肝髒對藥物及其代謝產物的過敏反應所致的疾病。雖然研究表明DILI的發病率為1例/萬人～1例/10萬人，但由於上報體製不完善及大多數患者臨床表現不典型等原因，DILI的真實發病率可能顯著高於上述結論。有文獻報告，在因急性肝炎及黃疸就診的患者中，DILI患者約占近1/3。
在已上市的各類藥物中，目前已知有1100多種具肝毒性。雖然引發DILI的各種藥物所占比例在國內外有差異，但藥物類型基本一致。國外報告，過量服用對乙酰氨基酚是導致DILI及急性肝衰竭的首位原因，其次為抗生素及神經係統藥物；此外，亦有以抗腫瘤及抗結核藥為首位原因的報告。通過總結2003-2007年間國內發表的DILI相關文獻，吳曉寧等發現抗結核藥是導致我國DILI的首要病因（引起DILI的常見抗微生物藥物見表）。
藥物性肝損傷發病機製
DILI的發病機製大體上分為藥物直接肝損傷及特異質性肝損傷，前者常可預測，而後者具不可預測性。目前，臨床上發現的DILI常為不可預測性，即通過特異質性肝損傷機製發病。
藥物直接肝損傷機製
造成直接肝損傷的藥物對肝細胞的損傷作用無選擇性。這些藥物本身具有（或經肝髒代謝後產生）有害的活性物質（如親電子基、氧自由基等），而後者可導致組織壞死、細胞凋亡。一些代謝產物還可通過親電子基等與肝細胞蛋白質結合，誘發免疫損傷。
此外，有些藥物（如口服避孕藥）雖然對肝細胞無直接損傷作用，但可作用於膽小管轉運蛋白，引起膽管阻塞。隨著膽汁淤積的加重，膽汁酸鹽的毒性作用可能進一步引發肝細胞損傷。
特異質性肝損傷機製
代謝特異質性肝損傷 此類肝損傷常因藥物代謝酶遺傳多態性導致代謝能力低下，繼而使有害活性物質蓄積而發病。
細胞色素P450（CYP）係統在藥物代謝過程中發揮重要作用，多數代謝特異質性肝損傷與CYP酶遺傳多態性相關。CYP酶的特異性基因的等位基因發生改變（如點突變、缺失、插入及融合突變等），引起該基因表達產物（酶）的缺失和變異，最終表現出藥物代謝的多態性。人肝髒的CYP 係統有四大基因群和多種基因亞群，均存在遺傳多態性，其中CYP3A4與藥物代謝最為密切，其次為CYP2D6 和CYP2C。
此外，其他酶類的遺傳多態性也可引起代謝特異質肝損傷。例如，由於N-乙酰轉移酶（NAT2）活性低下，異煙肼引發肝損傷的概率極高。
免疫特異質性肝損傷 一些藥物或其活性代謝產物，可與內源性蛋白質共價結合形成免疫複合物，成為新抗原。
正常情況下，機體對這些新抗原具有免疫耐受性，不會引起機體免疫反應。但在某些病理狀態下（如肝細胞被破壞或死亡），共價結合的特異蛋白作為新抗原被釋放至細胞外，經抗原提呈細胞吞噬、分解，形成具有抗原性的靶點，誘導T細胞增殖活化，進而產生特異性抗體，作用於表達抗原靶點的肝髒細胞引起肝損傷。
藥物性肝損傷分型
根據病程長短 DILI大體上分為急性藥物性肝損傷及慢性藥物性肝損傷。世界衛生組織所屬醫學科學國際組織委員會（CIOMS）將肝功能異常持續時間不超過3個月定義為急性肝損傷。在我國，以首次發病、肝功能異常持續時間不超過半年者定義為急性肝損傷；未再次服藥、但發病兩次以上或肝功能異常持續半年以上者定義為慢性肝損傷。
DILI的臨床表現多樣，組織學檢查亦呈現多種病理改變。其中，急性藥物性肝病常表現為急性肝炎、急性肝內膽汁淤積、急性脂肪肝等；慢性藥物性肝病則可見慢性肝炎、肝硬化、慢性肝內膽汁淤積、膽管消失綜合征、肝血管病變、肝髒腫瘤性病變等。
根據生化結果 CIOMS又將DILI分為肝細胞型、膽汁淤積型和混合型三種。此分類以丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和堿性磷酸酶（ALP）的比值（R）進行判斷。具體分類標準如下。肝細胞型：ALT≥2正常值上限（ULN）且R≥5；膽汁淤積型：ALP＞2ULN或R≤2；混合型：ALT及ALP均＞2ULN且2＜R＜5。
在經曆了急性肝功能損傷後，DILI患者多數可在數周至數月內自愈。然而，小部分患者的臨床表現將會長期存在，肝功能檢查結果反複波動，組織學檢查顯示活動性病灶持續存在。
慢性DILI多由免疫介導，發病過程中常有發熱、關節痛、皮疹等肝外表現；血液學檢查可見嗜酸性粒細胞增多、循環免疫複合物陽性、自身抗體陽性（藥物相關性自身抗體可能陽性）；肝組織學檢查可見嗜酸性粒細胞浸潤、肉芽腫形成等。須注意，由於肝髒病變的長期存在，隨著病情逐漸進展，慢性DILI患者最終均有可能進展為肝纖維化及肝硬化。
藥物性肝損傷的診斷與防治
診斷 在多數情況下，DILI起病隱匿且常與原發疾病相重疊，病情輕者及發病初期患者的症狀和體征缺乏特異性；此外，患者對藥物所致肝損傷意識不強，常遺忘或刻意隱瞞服藥史，致DILI診斷困難。
1990年，巴黎共識國際會議提出了藥物與肝損傷因果關係的半定量診斷標準。
1993年，達南（Danan）等在此基礎上建立了羅素優克福因果關係評估方法（RUCAM）診斷標準。從服藥與發病時間關係、病程、危險因素、伴隨用藥、非藥物因素、既往藥物肝損害報告和再用藥反應等7個方麵，量化評價藥物與肝損傷的因果關係。
1997年，瑪麗亞（Maria）等提出了新的DILI因果關係評分診斷標準，簡化了原診斷標準，便於臨床醫師的廣泛使用。
有研究表明，雖然Maria診斷標準簡單易行，但對潛伏期長或膽汁淤積型DILI，以及停藥後演變為慢性或死亡病例的評價不足，而Danan標準的特異性較高。因此，目前應用最為廣泛的仍為RUCAM。
防治 對現症DILI患者，最重要的治療措施是立即停用可疑藥物。對因病情需要而不能立即停藥的患者，可考慮減量或改用其他藥物。此外，保肝退黃及支持治療也是DILI的常用治療方法。糖皮質激素對DILI的療效尚不確定，尤其對合並自身免疫現象者的有效性及安全性仍需大樣本臨床研究證實。有研究表明，人工肝支持治療對重症DILI患者效果良好。
總之，抗微生物藥物是引起DILI的重要原因。由於缺乏特異性臨床表現，全麵詳細地了解用藥史是診斷DILI的最重要手段；及時停用可疑藥物是最重要的治療措施，強化支持治療可改善重症患者的臨床預後。
