2009年6月18日，由拜耳先靈醫藥公司主辦的靜脈血栓防治高峰會議暨利伐沙班（拜瑞妥）中國上市會在北京隆重召開，大會由中華醫學會骨科學分會主任委員邱貴興院士主持。　

　　利伐沙班的研發者伊麗莎白・帕德博恩（Elisabeth Perzborn）博士，利伐沙班全球多中心臨床研究RECORD4的主要研究者、美國加州大學洛杉磯分校海港醫學中心（Harbor-UCLA Medical Center）臨床醫學指導及骨關節部主任路易斯 M・鄺（Louis M Kwong）博士及RECORD2中國區主要研究者、解放軍總醫院王岩教授分別就利伐沙班的研發曆程和臨床研究做了精彩報告。現將大會的主要精華整理如下，與您共享。

　　邱貴興院士在開幕致辭中談到，骨科大手術後靜脈血栓栓塞症（VTE）發生率較高，是患者圍手術期死亡的主要原因之一，也是醫院內非預期死亡的重要原因。對骨科大手術患者施以有效的預防方法，不僅可以降低發生靜脈血栓栓塞症的風險，減輕患者痛苦，大量的醫藥經濟學研究證實還可降低醫療費用，但是，相比西方國家，我國目前對於VTE的預防觀念還相對不足，預防手段還存在很多局限性。

　　為此，中華醫學會骨科學分會於今年6月在《中華骨科雜誌》上發表了《中國骨科大手術靜脈血栓栓塞症預防指南》，新頒布的指南強調在所有的骨科大手術（特指全髖或全膝關節置換術及髖部周圍骨折手術）後均應進行常規VTE預防。該指南的發表旨在提高我國骨科醫師血栓防範意識，並使圍手術期靜脈血栓的預防更加規範化。

　　在骨科大手術的VTE預防中，藥物預防是比較重要的手段，相比現有的傳統藥物治療，利伐沙班（拜瑞妥）作為新的口服抗凝藥物，比低分子量肝素更有效，而且安全性好。此外，因為是口服藥物，使用更方便，對於臨床醫生來說也意味著可以簡化術後的抗凝治療。 　　　

利伐沙班―― 一個新型口服抗凝藥物的誕生 　　 

　　帕德博恩博士向與會的專家和醫師介紹了利伐沙班的誕生背景、曆程以及Ⅰ期和Ⅱ期臨床研究結果。　

　　傳統抗凝藥物的諸多局限性 使研發新型抗凝藥物成為必要　

　　已有的臨床研究表明，在骨科大手術後，與安慰劑相比，使用維生素K拮抗劑（VKA，華法林）和低分子量肝素（LMWH）可有效降低VTE發生率，但患者總VTE發生率仍較高。　

　　此外，在臨床應用過程中，維生素K拮抗劑具有藥代動力學和藥效學性質不可預測，起效慢、作用消失亦慢，需要頻繁監測及出血風險增加等局限性；低分子量肝素的注射給藥方式增加了患者的用藥不方便性，且其亦存在使患者發生肝素誘導血小板減少症（HIT）的風險。因此，研發一種可口服、能有效抗栓、出血風險低、治療窗寬且無需常規凝血功能監測的抗凝藥物成為急切的臨床需求。　

　　Ⅹa因子是新型抗凝藥物的 最佳靶點　

　　凝血過程包含兩個截然不同起始步驟的級聯反應，即內源性途徑和外源性途徑。根據不同的凝血因子在凝血瀑布中的作用，Ⅹa因子和凝血酶（Ⅱa因子）被認為是適用於研發新型抗凝藥物的作用靶點。　

　　與凝血酶相比，Ⅹa因子是上述兩個凝血途徑的上遊交彙點（圖），抑製Ⅹa因子即可減少凝血酶爆發式生成。凝血酶在一個狹窄的濃度範圍內激活凝血，而Ⅹa因子則可在8倍跨度的濃度範圍內發揮激活凝血作用，即Ⅹa因子比凝血酶具有更平緩的量效反應曲線，因此Ⅹa因子抑製劑可能具有更寬的有效劑量範圍。　

　　此外，凝血酶除可促凝、促炎症外，還有抗凝、纖維蛋白溶解、抗炎及促進細胞增殖作用，而Ⅹa因子僅具有促凝和促炎症反應的作用。因此，從理論上講，抑製Ⅹa因子比阻斷凝血酶可以更專一地作用於凝血過程。　

　　由上可知，Ⅹa因子是新型抗凝藥物的最佳作用靶點，直接Ⅹa因子抑製劑將是一種很有前景的抗凝藥物。　

　　利伐沙班的研發曆程　

　　由於之前尚無可口服且具活性的直接Ⅹa因子抑製劑，因此，研究小組首先通過高通量篩選（HTS）對化合物庫中的20萬種化合物進行篩選，確定了5個不同的先導化合物並對其中作用最強的化合物進行了詳細研究，發現氯噻吩甲酰胺是Ⅹa因子強效抑製的必需結構。　

　　在經曆了700多次化學合成和結構優化之後，帕德博恩博士等最終確認代號為BAY 59-7939（利伐沙班）的化合物是滿足口服、高效且選擇性直接作用於Ⅹa因子的新型抗凝物質。　

　　利伐沙班可與Ⅹa因子的活性部位直接結合，且具有高親和力（Ki=0.4±0.02 nM）；可選擇性作用於Ⅹa因子，而對相關的絲氨酸蛋白酶無影響（IC50＞20000倍）；無需抗凝血酶等輔因子的輔助作用；可同時抑製遊離、結合在凝血塊和凝血酶原酶複合物中的Ⅹa因子活性。隨後，研究小組通過體內動、靜脈血栓模型對利伐沙班的抗栓活性進行了觀察。結果顯示，對動脈和靜脈血栓均具有抗栓作用。　

　　利伐沙班具可預測的藥代動力學和藥效學特征　

　　利伐沙班口服後吸收迅速，2～4小時即可達到最大峰濃度（Cmax），絕對生物利用度高達80%～100%；其血漿濃度-時間曲線呈現劑量依賴關係，穩態下平均終末半衰期為7～11小時；以雙通道排泄，1/3以原型通過腎髒在尿液中排泄，2/3的代謝成分通過腎髒和糞便途徑清除。　

　　Ⅰ期臨床研究表明，年齡、性別和體重不以任何臨床相關方式影響利伐沙班的藥代動力學和藥效學特性，提示利伐沙班可以固定劑量給藥。利伐沙班具有可預測的藥效學特征，凝血酶原時間（PT）與血藥濃度呈直接的線性關係，臨床常規使用時不需要監測凝血參數。　

　　Ⅱ期臨床研究表明，在4倍跨度的劑量範圍內，利伐沙班的療效和安全性都能達到良好的平衡，Ⅱ期臨床的結果最終確定以利伐沙班10 mg，每日1次作為最佳劑量成為Ⅲ期臨床研究的給藥劑量。

　　　　 新型口服抗凝藥物對血栓預防的臨床價值  

　　骨科手術的血栓風險高　

　　路易斯鄺博士介紹，骨科大手術引起VTE的風險很大，這是因為手術操作本身會破壞血管壁，造成血流阻斷，術後限製活動也會引起患者靜脈血流淤滯，同時大麵積組織損傷會造成凝血係統應激性改變，因此VTE是髖或膝關節置換術後最常見的嚴重並發症之一。VTE包括深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），進行骨科大手術的患者，如果沒有接受適當的血栓預防性治療，約有一半病例會發生DVT。　

　　由此，美國骨科醫師協會（AAOS）和美國胸科醫師協會（ACCP）的VTE預防指南均推薦，應在擇期髖關節和膝關節置換術後進行抗血栓藥物預防。　

　　亞洲骨科大手術後 VTE發生率與歐美相當　

　　由於大多數VTE研究資料來源於歐洲和北美，那麼亞洲人群的VTE發生風險是否存在差異？　

　　皮奧韋拉（Piovella）、李（Lee）和王等人進行了一項包括中國在內的亞洲多中心、前瞻性流行病學研究。　

　　結果顯示，未經預防的全髖、全膝關節置換術和髖部骨折手術術後總DVT和近端DVT發生率分別為25.6%、5.8%，58.1%、17.1%和42.0%、7.2%；其中女性、＞65歲者發生DVT的風險最大，臨床和確診PE的發生率分別為2.5%和0.5%。　

　　上述結果提示，亞洲人群VTE發生率與西方人群相似。　　

　　為什麼需要新型抗血栓藥物？　

　　之前臨床上可用的抗凝藥物包括低分子量肝素、磺達肝癸鈉和維生素K拮抗劑，但前兩者具有需皮下注射、患者依從性差和不能耐受給藥方式以及針刺暴露的風險，後者具有起效緩慢、治療窗窄、藥理學性質不可預測、與其他食物和藥物之間存在相互作用和需要監測及調整劑量等缺陷，因此，臨床上需要一種可彌補上述不足的新型抗血栓藥物。　

　　利伐沙班是一種新型選擇性直接Ⅹa因子抑製劑。研究表明，其可每日1次口服、使用劑量固定、無需凝血功能監測、具有可預測的藥代學和藥效學特性、與藥物和食物間相互作用小、生物利用度高且起效快速。　

　　利伐沙班用於VTE預防的 Ⅲ期臨床試驗　

　　利伐沙班預防骨科術後血栓形成的Ⅲ期臨床研究――RECORD研究是一個國際性項目，共包括4項前瞻性、隨機、對照臨床研究，納入的髖/膝關節置換術患者超過12500例，主要療效終點為總VTE[由無症狀DVT（經靜脈造影術確診）、非致死性症狀性DVT、非致死性PE及全因死亡構成的複合終點]；次要療效終點主要包括重大VTE（由近端DVT、PE以及VTE相關的死亡構成的複合終點）。這些療效指標在所有的RECORD研究中均相同，並經相同的獨立、盲態的裁定委員會對結果進行評估（表）。　

　　RECORD1研究顯示，對行擇期全髖關節置換術患者進行相同延長療程（5周）的血栓預防，口服利伐沙班10 mg、每日1次的療效顯著優於皮下注射依諾肝素40 mg、每日1次，利伐沙班使主要療效終點相對危險度下降達70%（P<0.001），而兩者的安全性相似。　

　　RECORD2研究表明，口服利伐沙班10 mg延長療程（5周）的用藥方案在預防全髖關節置換術後VTE的療效方麵要顯著優於皮下注射40 mg依諾肝素的短期療程（2周），主要療效終點的相對危險度下降達79%（P<0.0001），其中包括症狀性VTE（相對危險度下降80%, P=0.009）；兩組間安全性相似，未增加大出血並發症的發生風險和其他可能影響手術結果的不良事件。　

　　RECORD3研究提示，在全膝關節置換術患者中，利伐沙班（10 mg、每日1次，10～14天）比依諾肝素（40 mg、每日1次，10～14天）使重大VTE相對危險度下降達61%（P=0.01），而兩種藥物所致出血性事件發生率相似且較低。　

　　RECORD4研究證實，對於擇期膝關節置換術後患者VTE的預防，利伐沙班10 mg、每日1次的療效顯著優於依諾肝素30 mg、每日2次，主要療效終點相對危險度下降31%（P=0.01），安全性與依諾肝素相似。　

　　4項RECORD試驗的彙集分析顯示，與依諾肝素相比，利伐沙班可顯著降低症狀性VTE和死亡的發生率；利伐沙班是第一個、也是唯一一個在降低症狀性VTE和全因死亡發生率方麵相比依諾肝素具有優效性的抗栓藥物；其在達到優效的同時並未顯著增加大出血發生風險。

　 　RECORD研究中國區結果顯示 利伐沙班在中國人群中良好的療效及安全性 

　　王岩教授介紹了在中國人群中，利伐沙班預防全髖或全膝關節置換術後VTE的療效與安全性研究。　

　　在RECORD2研究中，中國入選例數占全球總例數的13%。與依諾肝素相比，利伐沙班使總VTE、重大VTE發生的相對危險度分別下降94%（P<0.001）和89%（P=0.004），而出血性事件與前者相當。其中，中國亞組的結論為，中國人群的療效和安全性結果與總體研究人群完全一致，即延長療程的利伐沙班預防全髖關節置換術後VTE的療效顯著優於依諾肝素，且行全髖關節置換術的患者可從延長療程的預防中顯著受益，此外，兩者的安全性相當。　

　　在RECORD3研究中，中國入選例數占全球總例數的6.4%。與依諾肝素相比，利伐沙班使總VTE發生的相對危險度下降48%（P=0.175），兩組間均無重大VTE發生，且兩組間出血性事件發生率相當。中國亞組的結論為，中國人群的療效和安全性結果與總體研究人群相一致，即利伐沙班預防全膝關節置換術後VTE的療效優於依諾肝素，兩組出血事件發生率低且相當。　

　　上述兩項RECORD研究的中國人群亞組分析結果證實，利伐沙班（術後6～10小時，10 mg口服，每日1次）預防VTE的療效優於依諾肝素，安全性與之相當。　

　　按照《中國骨科大手術靜脈血栓栓塞症預防指南》推薦，對行全髖關節、全膝關節置換及髖部周圍骨折手術患者，藥物預防時間最短10天，可延長至11~35天。利伐沙班是一種理想的抗凝藥物，口服、每日1次、無需監測、無需調整劑量，不受食物影響，且使用非常簡便。