2008年12月10~14日,拜耳醫藥保健有限公司舉辦的索拉非尼(多吉美)專家委員會會議在三亞召開,會議分為腫瘤內科、泌尿外科、肝膽外科和介入治療四個會場,特邀孫燕院士、那彥群、陳孝平、楊仁傑和王建華教授任主席,秦叔逵、羅榮城、周愛萍、郭軍、鄒英華、滕皋軍、馮敢生、李強、沈鋒、葉勝龍、何誌嵩、黃翼然、周芳堅、葉定偉教授等就索拉非尼在肝癌和腎癌領域的最新研究結果發表了精彩的演講,在此謹將會議的部分內容整理成文,以饗讀者。
複旦大學附屬腫瘤醫院的葉定偉教授回顧了晚期腎細胞癌(RCC)的靶向治療現狀。目前FDA已批準4種靶向藥物治療CC:針對血管生成因子受體(VEGFR)和血小板衍生生長因子受體(PDGFR)等多個靶點的索拉非尼和舒尼替尼、抑製哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTOR)的temsirolimus以及拮抗EGFR的貝伐單抗。此外,尚有多種靶向藥物正在進行治療RCC 的臨床試驗。麵對日益豐富的RCC治療選擇,腫瘤學界的目光逐漸轉向進一步優化靶向治療的方案。
充分重視靶向治療的不良反應方能保障患者生活質量和依從性,也是優化靶向方案的前提。對於抗VEGFR 靶向藥物而言,通過調整給藥劑量可能改善客觀有效率(ORR)。已有Ⅱ期臨床研究顯示,采用索拉非尼400 mg bid-600 mg bid-800 mg bid劑量遞增給藥,可使ORR提高至55%以上,遠高於ARGET 研究中以400mg bid固定劑量使用索拉非尼得到的ORR(11%),提示仍有探討索拉非尼優化給藥劑量的餘地。
隨後,葉定偉教授對未來的RCC 治療模式進行了展望。他說,未來的RCC治療大致有以下三個發展方向:
1. 聯合治療 索拉非尼聯合幹擾素一線治療RCC 的研究已有數項結果報告,ORR可達35%左右,值得進一步研究。多種靶向藥物聯合用藥以同時阻斷多種信號傳導通路的設想也有一些研究加以驗證。例如索拉非尼聯合貝伐單抗治療RCC 的一項Ⅰ/Ⅱ 期臨床研究中,最佳腫瘤應答率可達52%,中位無進展生存期(PFS)可長達14 個月。貝伐單抗聯合厄洛替尼或mTOR抑製劑依維莫司治療RCC 亦有研究加以嚐試,並在PFS、總生存期(OS)或ORR 等數據上體現出一定的治療價值。
2. 序貫治療 美國明尼蘇達大學和法國古斯塔夫・魯西(Gustave Roussy)研究所的兩項研究分別表明,與舒尼替尼治療失敗後序貫采用索拉非尼相比,采用索拉非尼至治療失敗再序貫以舒尼替尼治療可顯著延長至疾病進展時間(TTP)或PFS,提示雖然這兩種藥物有共同的靶點,但序貫使用仍有進一步獲益,其中選用索拉非尼作為初始治療可能對延緩腫瘤進展更為有利。2008年ASCO報道的另一項研究顯示,舒尼替尼或貝伐單抗治療失敗後的RCC 患者序貫以索拉非尼,仍可獲得超過40%的疾病控製率和3.8個月的PFS,表明其他靶向藥治療失敗後的RCC 患者仍不應放棄使用索拉非尼的機會。
3. 個體化治療 目前已有證據初步表明分子標誌物或病理類型對RCC 的靶向治療療效有預測價值,例如基線VEGF水平與索拉非尼治療的PFS 呈負相關,temsirolimus 治療非透明細胞癌獲益程度較透明細胞癌高,基線缺氧誘導因子2α表達程度高者接受舒尼替尼治療PFS較長。未來隨著此類研究的深化,對患者的個體化信息分析後可選擇最優的治療方案,減少毒副作用並延緩耐藥,使患者獲益最大化。
葉定偉教授最後總結,RCC 的治療經曆了化療和免疫治療階段後,已經迎來了靶向治療時代,ORR和生存期均已有了長足進步,未來在個體化治療指引下選用的靶向聯合或序貫治療將使RCC 的治療邁上一個更高的台階。
循證醫學時代的索拉非尼與肝癌綜合治療
在本次會議的肝膽外科與介入科專家分會場,上海東方肝膽外科醫院的沈鋒教授和解放軍南京八一醫院的秦叔逵教授分別與參會者分享了循證醫學研究的一些重要原則及其在肝細胞癌(HCC)臨床研究中的應用。華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院的馮敢生教授介紹了靶向藥物與介入手段聯合治療HCC的前景。
SHARP 研究提供高等級循證醫學證據
在循證醫學體係中,最高質量的證據來自隨機對照研究(RCT)和基於RCT的薈萃分析,其次是非隨機對照研究,病例研究的證據等級再次之。臨床研究的終點指標也影響其循證醫學質量,其中等級最高的研究終點為OS。不同腫瘤患者生存時間存在高度異質性,因此根據生存時間的絕對值延長(如超過3個月)來評價治療獲益已受到普遍質疑。而對於根據治療組和對照組生存時間經嚴密統計學計算得出的風險比(HR),因其準確反映生存獲益的相對百分比改善或者死亡風險的降低,被認為是判斷獲益程度的更科學指標。
美國肝病研究學會(AASLD)2008 年發布了針對HCC 臨床試驗的研究指南,對可能影響研究的主要內容提出了建議,以統一研究策略並提高研究質量:・
明確患者的組織學和影像學診斷,根據巴塞羅那臨床肝病中心(BCLC)分期係統明確患者分期,選擇肝功能Child-Pugh A級的患者以減少肝功能失代償對療效判斷的影響;・
根據體能狀態、腫瘤負荷和肝功能等重要因素進行合理分層,分層狀況比例在研究組和對照組中高度平衡;・
Ⅲ 期研究應以OS 為主要終點;Ⅱ期臨床研究中,TTP作為主要終點指標優於PFS和緩解率。
根據指南的上述主要建議,索拉非尼治療晚期HCC的SHARP 研究無疑是目前HCC治療領域中循證醫學質量等級最高的臨床研究範例(1iA):該Ⅲ期研究采用多中心隨機雙盲對照設計(1i 級),以BCLC C期、Child-Pugh A 級的患者為研究對象,證明了索拉非尼與安慰劑相比可使晚期HCC患者生存時間顯著延長44%(HR=0.69,P<0.001,見圖)。
沈鋒教授和秦叔逵教授認為,通過重視循證醫學原則,合理設計並參與臨床研究,能使我國的HCC研究工作不斷深入並獲得國際腫瘤學界的認可。
靶向藥物聯合介入帶來新希望
經皮肝動脈栓塞化療(TACE)等介入療法目前已在HCC 的治療中廣泛應用,並已證明可顯著延長患者生存期。然而ACE後HCC的複發和轉移仍然十分常見,成為限製TACE療效的重要因素。多項基礎和臨床研究已經證實,TACE 栓塞腫瘤血管後,腫瘤局部新生血管生成顯著增加,為腫瘤帶來新的血供,且新生血管基底膜常不完整,成為殘存腫瘤發生血行轉移的重要途徑。TACE 後缺氧狀態的腫瘤細胞可顯著上調VEGF的表
達,這在腫瘤血管新生過程中起到了關鍵作用,研究顯示
TACE 後VEGF 高表達的患者預後較差,表明抑製VEGF 介
導的血管新生是進一步提高TACE療效的可行途徑之一。
值得關注的是,索拉非尼可抑製VEGFR 介導的信號傳導通路,有可能有效抑製TACE 後由VEGF 介導的新生血管生成,因此TACE 聯合索拉非尼的方案有希望為HCC的治療帶來新的突破。這一設想已在動物實驗中得到證實,嚴謹的隨機對照研究也正在全球和我國開展,值得高度關注。
馮敢生教授最後總結說,積極參加介入聯合索拉非尼治療HCC 的臨床研究有助於我國介入學界在國際舞台上展示自己的成果,並通過實踐循證醫學原則為進一步改善肝癌治療預後作出貢獻。
圖注 圖SHARP研究證實索拉非尼可顯著延長晚期HCC患者OS
