記者19日從四川大學獲悉，四川大學華西醫院生物治療國家重點實驗室聯合中科院昆明動物研究所，於當日在《Science》上在線發表題為“SARS-CoV-2 Mpro inhibitors with antiviral activity in a transgenic mouse model”的研究論文。首次公開報道新冠Mpro抑製劑在SARS-CoV-2感染小鼠模型的實驗數據。

        據了解，SARS-CoV-2主蛋白酶(Mpro)在新冠病毒複製過程中起關鍵作用，同時其具有不同於人體蛋白酶的特異切割位點，因而被認為是開發抗新冠病毒藥物的理想靶標。該研究工作首先通過理性藥物設計(rationaldrugdesign)、並合成了32個包含雙環脯氨酸片段的全新結構小分子化合物，這些化合物在體外均可有效抑製SARS-CoV-2Mpro活性(IC50：7.6-748.5nM)。

        研究團隊選擇了一個酶抑製活性最高的代表性分子MI-23，通過解析其與Mpro複合物的晶體結構，闡明了抑製劑與Mpro的相互作用模式，很好地解釋了這些化合物具有高活性的結構基礎，這種相互作用模式也與團隊最初的分子設計思想一致。

        經過對這一係列化合物的體外細胞水平上的抗SARS-CoV-2病毒活性、大鼠藥代動力學性質和安全性等評價，研究團隊最終選擇了兩個高活性、並具有良好藥代動力學性質和安全性的小分子化合物(MI-09、MI-30)開展體內抗病毒活性測試。在SARS-CoV-2感染的轉基因小鼠模型中，口服或腹腔注射MI-09或MI-30可顯著降低肺部病毒載量和肺部病理損傷。

        該研究工作報道了一係列高活性的全新結構新冠病毒Mpro小分子抑製劑，並從分子、細胞和動物三個層麵詳細闡述了這些抑製劑的作用機理和抗病毒效果，從藥代動力學性質和安全性等方麵證實該係列化合物具有開發成抗SARS-CoV-2病毒藥物的潛力。