百時美施貴寶(BMS)近日宣布，歐盟委員會(EC)已授予Inrebic(fedratinib)完全上市許可，該藥是一款高度選擇性JAK2抑製劑，用於原發性骨髓纖維化、真性紅細胞增多症後骨髓纖維化、原發性血小板增多症骨髓纖維化成人患者，治療疾病相關脾腫大(脾髒增大)或症狀，包括沒有接受過JAK抑製劑的患者(JAK抑製劑初治患者)和曾接受過ruxolitinib(Jakavi/Jakafi，魯索替尼，諾華/Incyte公司口服JAK1/JAK2抑製劑)治療的患者(JAK抑製劑經治患者)。

值得一提的是，Inrebic是近10年來歐洲第一款治療骨髓纖維化的新療法，同時也將是第一款在ruxolitinib治療失敗、對ruxolitinib不耐受的或JAK抑製劑初治的骨髓纖維化患者中顯著減少脾髒體積和症狀負擔的每日一次口服療法。近十年來，使用ruxolitinib治療病情進展的骨髓纖維化患者沒有治療方案，這種罕見骨髓疾病的特點是虛弱症狀和脾髒腫大。

Inrebic是百時美施貴寶740億美元收購新基獲得。2019年8月，Inrebic獲得美國FDA批準，用於中危-2和高危(intermediate-2/high-risk)原發性或繼發性(紅細胞增多症後或原發性血小板增多症後)骨髓纖維化成人患者的治療。Inrebic通過FDA的優先審查程序獲得批準，之前還被授予了孤兒藥資格。此外，Inrebic也獲得了加拿大批準。

骨髓纖維化是一種嚴重的骨髓疾病，會破壞人體正常的血細胞生成。此次批準，使Inrebic成為近十年來美國FDA批準的第一個骨髓纖維化新藥，將為患者提供一種新的每日一次的口服治療選擇。2011年，諾華/Incyte公司的JAK1/JAK2抑製劑Jakafi(ruxolitinib，魯索替尼)獲得FDA批準，成為首個治療骨髓纖維化的藥物，該藥每日口服2次。

需要注意的是，Inrebic的產品處方信息中附有一則黑框警告，提示嚴重和致命性腦病(腦損傷或功能失常)的風險，包括韋尼克腦病(Wernicke's)。在臨床研究中，接受Inrebic治療的患者中有1.3%(n=8/608)發生嚴重腦病，其中0.16%(n=1/608)死亡。韋尼克腦病是由硫胺素(維生素B1)缺乏引起的一種神經急症。所有患者應在啟動Inrebic治療前以及治療期間周期性地檢測硫胺素水平。硫胺素缺乏患者不能啟動治療;治療開始前應補充硫胺素。如果懷疑有腦病，應立即停止Inrebic治療並啟動腸外硫胺素。監測直到症狀消失或改善以及硫胺素水平正常化。

此次批準，基於JAKARTA研究和JAKARTA2研究的結果。這2項研究的調查員、英國倫敦蓋伊和聖托馬斯國民保健信托基金會血液學教授Claire Harrison醫學博士表示：“骨髓纖維化是一種嚴重的骨髓疾病，通常會使人衰弱，近十年來隻有一種被批準的治療方案。臨床數據顯示，在接受ruxolitinib治療病情進展或尚未接受JAK抑製劑治療的患者中，Inrebic治療使脾髒體積和症狀有臨床意義的減少。在歐盟，每年大約每10萬人中就有一人被診斷為骨髓纖維化，今天的批準為仍然迫切需要新療法的患者提供了一個重要的新選擇。”

Inrebic的開發項目由多項研究(包括III期臨床研究JAKARTA和II期臨床研究JAKARTA2)組成，共608例患者接受過至少一次治療(劑量範圍：30mg至800mg)，其中459例骨髓纖維化患者，包括97例先前接受過Jakafi治療的患者。

此次歐盟批準，基於JAKARTA研究和JAKARTA2研究的結果。JAKARTA是一項隨機、安慰劑對照研究，在289例先前未接受過JAK抑製劑治療的原發性或繼發性骨髓纖維化患者中開展，評估了2種劑量(400mg和500mg)Inrebic相對於安慰劑的療效和安全性。結果顯示：治療第6周期結束後，Inrebic 400mg劑量組有37%(n=35/96)患者脾髒體積較基線減少≥35%、有40%(n=36/89)患者骨髓纖維化總體症狀評分較基線改善≥50%，安慰劑組分別為1%(n=1/96)和9%(n=7/81)，數據具有統計學顯著差異(均p<0.0001)。

JAKARTA2是一項單臂、開放標簽研究，在97例既往已接受過Jakafi治療的原發性或繼發性骨髓纖維化患者中開展，評估了Inrebic(起始劑量400mg)的療效和安全性。結果顯示，Inrebic治療表現出臨床意義的應答率。在意向性治療(ITT，n=97)患者中，治療第6個周期結束後，有31%的患者脾髒體積縮小≥35%。這97例患者中，79例(81%)符合更窄的Jakafi耐藥或不耐受標準。在該隊列中，第個6周期末脾髒體積縮小≥35%的患者比例為30%(95%CI:21,42)，與ITT人群中觀察到的應答率一致。此外，在ITT群體(95%CI:18,37)以及納入狹窄標準分析(95%CI:17,39)的患者中，症狀緩解率≥50%的患者比例均為27%。

Inrebic的活性藥物成分為fedratinib，該藥是一種口服激酶抑製劑，對野生型和突變激活的Janus相關激酶2(JAK2)和FMS樣酪氨酸激酶3(FLT3)具有活性。fedratinib是一種JAK2選擇性抑製劑，與家族成員JAK1、JAK3和TYK2相比，它對JAK2具有更高的抑製作用。JAK2的異常激活與骨髓增生性腫瘤(MPN)有關，包括骨髓纖維化和真性紅細胞增多症。

在表達突變激活JAK2或FLT3的細胞模型中，fedratinib可降低信號轉導子和轉錄激活子(STAT3/5)蛋白的磷酸化，抑製細胞增殖，誘導凋亡細胞死亡。在JAK2V617F驅動的骨髓增生性疾病小鼠模型中，fedratinib阻斷了STAT3/5的磷酸化，提高了存活率，改善了疾病相關症狀，包括白細胞減少、紅細胞比容、脾腫大和纖維化。