輝瑞(Pfizer)近日宣布，美國食品和藥物管理局(FDA)已受理靶向抗癌藥Lorbrena(lorlatinib，勞拉替尼)的一份補充新藥申請(sNDA)，用於一線治療間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者。目前，該sNDA正由FDA根據實時腫瘤學審查(RTOR)試點項目進行審查，《處方藥用戶收費法》(PDUFA)目標日期為2021年4月。

        Lorbrena是第三代ALK抑製劑，專門開發用於抑製驅動對當前藥物耐藥性的最常見腫瘤突變，以及解決腦轉移問題。在ALK陽性肺癌患者中，高達40%存在腦轉移。

        此次sNDA基於關鍵3期CROWN研究的數據。這是一項頭對頭研究，評估了2款ALK靶向抗癌藥Lorbrena和Xalkori(crizotinib，克唑替尼)一線治療晚期ALK+NSCLC的療效和安全性。數據顯示，與Xalkori相比，Lorbrena治療將疾病進展或死亡風險顯著降低了72%(HR=0.28，p<0.001)，並且顱內緩解率方麵顯著提高(客觀緩解率ORR：82% vs 23%;完全緩解率CR：71% vs 8%)。

        生物標誌物驅動的藥物改善了ALK陽性NSCLC患者的預後，但仍需要創新療法來延緩疾病的進展。CROWN研究結果表明，Lorbrena有潛力成為一種改變ALK陽性NSCLC臨床實踐的一線治療選擇。相關數據已發表於國際頂級醫學期刊《新英格蘭醫學雜誌》(NEJM)。

        肺癌是全世界癌症相關死亡的頭號原因。NSCLC約占肺癌的80-85%。ALK陽性腫瘤約占NSCLC病例的3-5%。在靶向療法和免疫療法上市之前，晚期NSCLC患者的5年生存率隻有5%。

        Xalkori是由輝瑞推出的全球首個ALK靶向藥物，該藥是第一代間變性淋巴瘤激酶(ALK)酪氨酸激酶抑製劑(TKI)，自2011年上市以來，已極大地改變了晚期ALK+NSCLC患者的臨床治療。

        Lorbrena是第三代ALK-TKI，於2018年11月獲得美國FDA批準，用於治療ALK陽性轉移性NSCLC患者，具體為：(1)接受第一代ALK抑製劑Xalkori及至少一種其他ALK抑製劑治療轉移性疾病後病情進展的患者;(2)接受第二代ALK抑製劑alectinib(品牌名：Alecensa，諾華製藥)或certinib(品牌名：Zykadia，羅氏製藥)一線治療轉移性疾病後病情進展的患者。

        根據腫瘤緩解率和緩解持續時間，Lorbrena獲得FDA加速批準上述適應症。CROWN研究是一項確認性III期研究，旨在將加速批準轉換為完全批準。基於CROWN研究的陽性結果，這些數據將在美國FDA實時腫瘤學審查(RTOR)試點項目下進行審查，並將與其他監管機構進行分享，以支持完全批準，並申請批準Lorbrena一線治療適應症：用於治療先前沒有接受過治療的ALK陽性轉移性NSCLC患者。

        輝瑞全球產品開發部腫瘤學首席開發官、醫學博士Chris Boshoff表示：“美國FDA決定在其創新審查程序下評估Lorbrena sNDA，其目的是加快潛在改變生命的藥物上市，這一決定強調了CROWN研究數據的重要性以及Lorbrena作為ALK陽性晚期非小細胞肺癌患者一線治療的潛在影響。我們期待著與FDA合作，盡快為患者提供這種治療方案。”

        CROWN是一項全球性、隨機、開放標簽、平行、雙臂、3期試驗，共入組了296例先前未接受過治療(初治)的ALK陽性晚期NSCLC患者。研究中，這些患者以1:1的比例隨機分配，接受Lorbrena單藥治療(n=149)或Xalkori單藥治療(n=147)。主要終點是基於盲法獨立中心審查(BICR)評估的無進展生存期(PFS)。次要終點包括基於研究調查員評估的PFS、總生存期(OS)、客觀緩解率(ORR)、顱內ORR、安全性。

        結果顯示，在預先指定的中期分析時，研究達到了主要終點：根據BICR評定結果，與Xalkori(crizotinib，克唑替尼)相比，Lorbrena治療在PFS方麵有統計學意義和臨床意義的改善(HR=0.28;95%CI:0.19-0.41;p<0.001)、相當於將疾病進展或死亡風險降低了72%。

        次要終點方麵，在中期分析時，OS數據尚未成熟。ORR方麵，Lorbrena組為76%(95%CI:68-83)、Xalkori組為58%(95%CI:49-66)。此外，與Xalkori相比，Lorbrena表現出增強的顱內活性：在12月時，Lorbrena組有96%(95%CI:91-98)的患者無中樞神經係統(CNS)進展，Xalkori組為60%(95%CI:0.49-0.69)。在有腦轉移的患者(n=30)中，Lorbrena組顱內ORR為82%(95%CI:0.57-0.96;n=14)，Xalkori組為23%(95%CI:0.05-0.54，n=3)，顱內完全緩解率(CRR)分別為71%、8%。

        該研究中，Lorbrena組在超過20%的患者中發生的不良事件(AE)包括高膽固醇血症(70%)、高甘油三酯血症(64%)、水腫(55%)、體重增加(38%)、周圍神經病變(34%)、認知功能(21%)和腹瀉(21%)。Lorbrena組有72%、Xalkori組有56%的患者出現3級或4級不良事件。Lorbrena組最常見的3級或4級不良事件是高甘油三酯血症(20%)、體重增加(17%)、高膽固醇血症(16%)和高血壓(10%)。導致永久性停藥的不良事件發生在Lorbrena組7%、Xalkori組9%的患者中。