近日，國內的生物製藥企業百濟神州對外公告，將尋求在A股科創板上市，預計將在2021年上半年完成。此前，百濟神州分別於2016年和2018年分別在美股和港股上市，科創板上市成功後，百濟神州或成為首家在三地上市的藥企。

        截止發稿前，百濟神州的港股市值已經突破了2000億港元，美股市值達到257.61億美元，或許很難想象，百濟神州這家成立了十年仍然還在虧損，累積虧損超過190億元的生物製藥公司，已經成為了市值比肩恒瑞醫藥的藥企。

        但可惜的是，在整個生物醫藥領域中，像百濟神州一樣獲得資本市場認可的公司不算太多。Biotech的模式在國內的並未完全跑通。

        就在此前，赴港股上市的先聲藥業、藥明巨諾這兩隻有著高瓴加持的生物醫藥企業接連破發。在港股上市的歌禮製藥、開拓藥業、雲頂新耀等生物醫藥企業也持續跌跌不休，也有多家生物醫藥企業已大幅跌破發行價。

        有人認為，港交所的優勢之一，是以機構投資者為主，對公司的價值發現比內地要準確。而生物醫藥在港股的表現不佳，有人質疑生物醫藥迎來破發潮，生物醫藥泡沫破裂。

        另一邊港股上市的生物醫藥企業也有績優生，和先聲醫藥、藥明巨諾同期上市的榮昌生物，同樣是由高瓴作為基石投資者之一，港股上市首日收盤價為69.8港元，較發行價上漲33.97%，榮昌生物市值超過300億元。

        生物醫藥行業是否過熱，當前很難斷定，且存在一定的泡沫，對於生物醫藥行業來說，並不一定是壞事。

        無論如何，生物醫藥如今短期股價波動，也給了我們重新審視生物醫藥行業的機會。在百花齊放的生物醫藥行業中，什麼樣的企業才具有長期投資的價值，生物醫藥企業的投資價值應該由哪些維度構成?

        一邊是港股破發潮，一邊是生物醫藥熱

        其實，這不是港股第一次上演生物醫藥破發潮。

        2018年，港交所大刀闊斧改革，允許未盈利生物技術公司上市。這個政策吸引了大量準備赴美納斯達克上市的生物醫藥企業投向聯交所的懷抱。但第一波吃螃蟹的企業並沒有獲得紅利，首個上市的歌禮，後續的百濟神州紛紛破發。

        但是對於正處於高速發展期的國內的生物醫藥行業中，股價的波動其實很難直接定義為公司價值缺失。2018年的破發潮正值港股低迷期，香港市場股價累計從最高點下降了24%。歌禮、百濟神州、平安健康等醫療健康股無一例外的破發，醫療行業外的創夢天地、美團點評也不能幸免。

        而今，港股允許未盈利生物醫藥企業上市政策已經實行兩年，已經有超過20家未盈利生物科技企業在港股上市。從它們的股價變化中，或許能夠一窺二級市場對於生物醫藥企業的偏好。

        從數據來看，2018-2020年11月，港股共有36家生物技術公司，總市值未超過8000億元。其中未盈利生物技術公司數量有20家，總體來看，未盈利生物技術公司在港股表現平平。而且嘉和生物、永泰生物、開拓藥業、基石藥業、華領醫藥等多家公司已經跌破發行價。

        當然，股價的短期波動，也受到市場環境等很多外部因素影響，不能直接等同於公司價值。

        但總結可以看出，在港股表現欠佳的企業可以主要分為兩類，一類是聚集在PD-1/L1、細胞治療這樣的熱門賽道，另一類現階段是主要采用授權引進(license-in)的模式。

        此次生物醫藥的破發潮，某種程度上也和市場對於生物醫藥賽道擁擠和license-in這種模式的價值的失望和質疑相關。

        在二級市場中，生物醫藥股的表現並未影響一級市場中生物醫藥的投資熱度。生物醫藥行業投融資無論金額還是數量領跑整個醫療融資市場，生物醫藥行業估值不斷翻倍。

        根據動脈橙數據庫的數據，2020年1月-11月11日，生物醫藥領域共發生了200多次融資，其中多家企業融資金額達到10億元級別。

        不斷湧入的行業的資本一麵給這個高風險、高投入的行業帶來必不可少的支持，幫助科學家實現從0到1的跨越。但同時也帶來隱憂，在港股允許未盈利生物科技上市、科創板開放注冊製等背景下，部分短期資本會出於逐利的本性，為實現短期套利，透支生物醫藥行業發展，最後導致創新乏力，破壞國內本就脆弱創新藥創新生態。

        但生物醫藥行業有別於互聯網行業，資本助力可以加速產業進程。生物醫藥行業是硬科技，需要長期研發，有長期坐冷板凳的堅持。短期資本熱度無法長期陪跑這個研發周期長達數十年的行業。

        正如一句話所說，怕他不來，又怕他亂來。

        一邊是生物創新藥企業在港股表現平平，一邊是一級市場中火熱的生物醫藥投資，兩者一對比，生物醫藥行業泡沫將破滅?PD-1/L1的市場和license-in的模式被證偽?

        擁擠的賽道如何容下越來越多的生物醫藥企業

        PD-1/L1從未上市前的千億市場夢想到上市後不斷減價，常常被認為是生物醫藥泡沫破滅的一個表現。

        PD-1/PD-L1免疫藥物是這幾年新出現的抗癌療法，對於很多腫瘤患者來說更是個救命的新希望。2018年6月，自第一款PD-1單抗O藥在中國上市之後，各大藥企及國家審查機構紛紛發力，至今共有八個PD-1/PD-L1單抗在國內上市。

        有人質疑，PD-1/PD-L1紮堆，創新藥進入同質化競爭，會不會引起產能過剩?是不是創新乏力、過度重複的延續?

        至少從患者可及性角度來看，PD-1/PD-L1紮堆讓“藥神”不再高價，這不是壞事。根據目前O藥、K藥公布的國內售價，雖然全球最低，但仍需要支付30-60萬/年，對於大部分中國家庭來說，這個價格是不小的負擔。

        2019年君實生物正式對外公布其PD-1單抗定價，震驚業界，年治療費用僅18.72萬元，不到進口藥的1/3。近日，恒瑞醫藥的PD-1艾瑞卡，推出了“全年藥費39600元”的第四季度大促銷活動。恒瑞醫藥的短期促銷讓PD-1的價格戰已經進入了萬元級。

        隨著免疫藥物的接連上市，各藥物之間的價格競爭白熱化，在多家本土企業奮起直追之下，外資藥企也難言輕鬆。受惠最大的當然就是患者及家屬，逐漸能夠以更低的價格用到這些新藥。

        對於患者來說，PD-1/L1的紮堆不算是壞事。但是低價的創新藥產品是否會反噬整個創新藥產業，PD-1/L1是否已經是一篇紅海，再進入PD-1/L1市場的企業隻能淪為炮灰?

        先來看現有的市場排位，在整個PD-1賽道中，默沙東的K藥憑借臨床效果和適應症數量的優勢，占據高端市場;恒瑞醫藥的卡瑞利珠單抗憑借強大的銷售能力，後來居上，根據IQVIA數據，2020年上半年，卡瑞利珠單抗銷售額超過20億元。在2020上半年報告期內，信達生物的達伯舒獲得9.21億元銷售額，信達生物PD-1第三季度銷售收入超人民幣6億元，前三季度總銷售額15.21億元。君實生物的拓益、百濟神州的百澤安在上半年分別銷售了4.26 億元、4994.3萬美元(約合3.43億元人民幣)。

        在PD-1/L1這個競爭已經非常激烈的市場中。如何分到一杯羹，目前仍然有企業嚐試通過開發獨特的臨床適應症和藥物聯合治療的兩條路徑打造差異化路線。

        以嘉和生物為例，其PD-1單抗GB226 (geptanolimab)的首選策略是側重中國市場的差異化適應症。外周T細胞淋巴瘤(PTCL)屬於非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一種，在歐美國家中較為罕見，僅占所有NHL病例的約6%-10%，FDA尚未批準PD-1單抗用於PTCL治療，但該淋巴瘤亞型在亞洲國家相對較為多見，約占所有NHL的21.4%。

        此外，PD-1/PD-L1領域的玩家也力圖從藥物聯合治療的方式上進一步尋求差異化。針對同一個適應症，企業通過不同的聯合治療方式，可以延長PD-1這一產品的使用周期。

        百濟神州在國內PD-1的銷量中，並未靠前。如今，百濟神州PD-1替雷利珠單抗注射液正作為單藥及聯合療法開發一係列針對實體瘤和血液腫瘤治療的適應症。目前共有15項注冊性臨床試驗在中國和全球範圍內開展，其中包括11項3期臨床試驗，四項關鍵性2期臨床試驗。

        值得注意的是，在銷售黃金期階段先發上市固然擁有優勢，但是銷售能力強的藥企也可以後發製人。這對國內藥企也具有巨大的啟發意義：在國內不以研發見長的公司，隻要在創新藥研發階段不落後太多，保證自己同類產品在2年-8年內及時上市，很有可能後發製人，在銷售黃金期的下半程追趕上來。恒瑞醫藥在PD-1/L1銷售中後來居上正是憑借強大的銷售能力。

        在賽道發展的不同階段，擁有偉大格局觀的創業者應該去推想行業發展到某個階段，市場競爭趨於穩定的時候，哪些資源是無法擴張的，哪些資源具有獨占性或稀缺性，再去想怎麼超越這些障礙，爭取更大的發展空間。

        如何抓住“生物醫藥熱”來提升整個產業

        回顧我國創新藥的發展，早在2000年後，中國就有了快速跟進類的企業，貝達藥業、微芯生物就誕生於其中。2010年後，PD-1單個靶點帶火了整個產業，並且成就了百濟神州、信達、君實等第二波企業的成功。

        我國生物醫藥產業雖然出現過幾次熱潮，但一直處於追趕狀態中。

        一位在國內投資超過數十家生物醫藥企業的投資人表示：“我國製藥行業大而不強，藥品質量差異較大，不僅創新藥甚少，且仿製藥也難以達到“高仿”水平。患者對高質量仿製藥的需求與現行藥品可及性和可負擔性相比，還有一定差距。

        目前我國進入臨床研究的創新藥物多為國外已知靶點和先導化合物的跟蹤性創新藥物，究其原因，一方麵我國新藥創製的基礎研究積累相對薄弱，對應用基礎研究布局不足，新靶點、新機製和新方法等基礎研究成果缺乏; 另一方麵，也缺乏新藥成果導向的串聯基礎研究與應用基礎研究。”

        一直以來，資金和人才持續投入不夠、不重視基礎研究、缺少前瞻性思維和戰略眼光，這三點都嚴重製約了我國的生物醫藥行業發展。

        如何提升，上述投資人認為，生物醫藥行業和同樣熱火朝天的芯片行業不同，生物製藥行業需要加強合作、百花齊放。通過國際合作，引導醫藥企業積極應對和參與國際競爭，學習國外先進的技術和管理經驗，不斷提升國內企業新藥創製的能力和水平。

        他補充道：“國際合作的其中一種主要形式就是授權引進(License-in)。不過該模式的前提是引進方要具有與全球頂尖藥企匹配的臨床推進能力和頂尖的臨床人才，才能將同類首創或者同類最佳的藥物應用於中國患者。”

        曾經license-in模式也是國內生物醫藥企業發展中一種不錯的商業模式，但如今license-in的價格被抬高，license-in成為一種稍貴的模式。

        License-in和跟隨創新雖然不是最性感的故事，但是對於我國生物醫藥產業創新來說是一種“捷徑”。

        國內的創新藥很難複製美國biotech成長的模式，但有機會重演日本製藥在過去二十年高速發展的成長路徑。

        日本的藥企大多是抓住了上世紀80年代創新藥突破這一千載難逢機遇，依靠跟隨式創新(Follow-on)這一策略發家，縮小了與世界頂尖藥企的差距。

        日本製藥企業在上世紀70年代以仿製藥起家，由於彼時日本藥企自身研發基礎仍然薄弱，難以實現First-in-class的突破，所以大部分藥企采取跟隨式創新(Follow-on)的策略。

        日本藥企能夠高速發展，彎道超車，離不開全球70年代開始的創新藥研發爆發期，日本坐享了歐美50年代-70年代十幾年的基礎理論紅利，節省了時間、經濟成本。歐美重磅創新藥物上市之後，日本藥企往往在幾年之內，就能上市同一靶點的跟隨式創新藥物，伴隨日本藥企自身技術的積累，在90 年代之後上市的蘭索拉唑、坎地沙坦酯等創新藥在副作用等方麵較原研藥品有相對優勢，完成了從 me-too 向 me-better 藥物的轉型。

        風物長宜放眼量，完整的創新藥研發周期可持續 40-50 年，可以分為技術積累期、研發突破期、銷售黃金期和衰退期。國內的藥企如果能夠抓住研發突破期，就有望成為偉大的創新藥企。

        我們正處於新一輪創新藥周期的研發突破期，把握這段投資機會，就要複製日本在 80 年代、90 年代的跟隨式創新。

        上述投資人表示，偉大的中國創新藥企業未必隻有一種成長模式和路徑，自主研發能力是持續創新的根基，強大的BD能力是至關重要的護城河，本土化的商業化能力則是未來現金流的關鍵。這幾點都很關鍵，但在現階段，國內創新藥產業發展尚處於早期，很難找到滿分選手。現階段，能夠掌握行業發展曆程中核心資源的企業，從長期主義的角度來看，都有一定的投資價值。