2009全國臨床藥物安全性專題學術研討會召開

　　2009年11月7－8日，由中國藥學會藥物流行病學專業委員會和《中國藥師》雜誌主辦的2009全國臨床藥物安全性專題學術研討會在武漢召開。此次會議專題討論了非類固醇類抗炎藥（NSAID）及改善病程藥物（DMARD）的臨床合理應用。來自全國各地的200餘位藥師和臨床醫師參加了會議並研討。會議分宏觀指導和專題討論兩個部分，分別對我國進一步深化醫療體製改革進程中，如何落實基本藥物製度和醫療機構用藥管理、基本藥物的評價、國內外藥品風險管理的發展趨勢、NSAID的安全性與藥品風險管理等話題進行了深入探討。　

　　人們通常認為經過國家藥品管理部門批準生產和上市的藥品應該是安全的。這種觀點並沒有錯誤。國家食品藥品監督管理局藥品評價中心陳易新博士在其“國內外藥品風險管理的發展趨勢和思考”報告中指出，對藥品安全性的評價不應該隻停留在藥品的研發、生產階段，更應該在藥品上市後進行持續地監測。這不僅是政府管理部門的重要職責，同時也是生產企業的首要責任。而醫療機構是風險管理得以實現的重要主體，在整個過程中同樣負有義不容辭的責任。華中科技大學同濟醫院曾繁典教授指出，常見的NSAID藥物在經曆了近年一係列風波之後，客觀評價此類藥物的安全性，促進防範非預期不良反應，已經成為醫學界的共識。　

　　胃腸道損傷，NSAID藥物不能回避的話題　

　　第二軍醫大學長海醫院消化內科鄒多武教授報告的若幹因不當使用NSAID導致胃腸道損害的病例（圖1），令人觸目驚心。他說：“其實人們對NSAID相關的胃腸道損傷並不陌生，但他們很可能不像消化科醫師這樣體會深刻。”2007年Kato報告指出，95％以上的消化性潰瘍與幽門螺杆菌感染和NSAID藥物相關。　

　　大量研究充分表明，非選擇性NSAID導致消化道損傷主要表現為如下３個特點。　

　　1.發生早　NSAID導致的上消化道損害，可在服藥短期內發生。健康人服用萘普生1周即有19％的出現胃鏡下胃潰瘍。健康人服用雙氯芬酸2周，即有75％的人出現小腸損傷。NSAID導致的下消化道損害，不但發生早，而且更具有普遍性（圖2）。　

　　2.發生率高　服用非選擇性NSAID藥物後，10％～12％（最高可達50％）的人會出現消化不良;服用3個月以上，平均胃鏡下胃潰瘍發生率達21％。　

　　3.隱匿性強，後果嚴重　美國1997年ARAMIS研究顯示:因NSAID不良反應住院的患者中，81％在嚴重發作前沒有征兆；美國每年約有16500人死於非選擇性的NSAID相關並發症；服用非選擇性的NSAID的患者，每年胃腸道事件相關的死亡率在骨關節炎（OA）患者中有0.1％、類風濕關節炎（RA）為0.2％。　

　　高危人群，選擇性COX-2抑製劑成為合理選擇　

　　研究表明，塞來昔布上消化道耐受性複合終點（消化不良、惡心、腹痛）發生率較雙氯芬酸降低37%。與非選擇NSAID相比，塞來昔布可顯著降低症狀性潰瘍/消化道出血的發生風險。這使得以塞來昔布為代表的選擇性環氧合酶（COX-2）抑製劑成為避免胃腸道損傷的合理選擇。　

　　鄒多武指出，找到高危人群，有針對性地進行預防是關鍵。應用NSAID並發消化道潰瘍的危險因素包括：年齡大於60歲，有消化性潰瘍病史，大劑量或應用多種NSAID藥物，合並使用類固醇藥物，合並使用抗凝劑，伴心血管病或腎病，伴幽門螺杆菌感染等。預防的策略包括：盡可能使用小劑量NSAID，選擇性COX-2抑製劑，聯合抗潰瘍藥物等。　

　　美國老年學會曾專門發布指南建議，對長期需要服用鎮痛藥的患者，應避免選擇非選擇性的NSAID，需要服用的，可選用選擇性COX-2抑製劑或非乙酰水楊酸類。歐洲風濕病治療聯合會的指南提示，胃腸道高風險患者應選用COX-2抑製劑，或選用非選擇性的NSAID聯合胃黏膜保護劑。　

　　合理的治療策略不僅可以有效治療疾病，避免不良反應，而且更經濟。2002年國內一項研究顯示，在因上消化出血住院的患者中,有高達16.5%的患者在出血前10天內服用過非選擇性NSAID，平均住院時間13天，平均花費7075元。研究證實，塞來昔布因具有更好的胃腸道安全性，與非選擇NSAID相比可顯著減少因胃腸道損害導致的內科門診就診率和住院率（圖3）。　

　　多模式鎮痛，帶來更佳治療效果　

　　多位專家在會議上就術後疼痛的安全治療進行了延展性討論。有數據顯示，在美國，80％的患者報告手術後有中重度疼痛，超過一半的患者術後鎮痛不足。而疼痛治療不充分，可導致運動能力下降，誘發肌肉痙攣，住院時間延長，患者滿意度下降等。　

　　複旦大學附屬華山醫院鍾明康主任在“圍手術期疼痛管理進展”的報告中指出，為有效治療術後疼痛，學術界提出了預防性鎮痛和多模式鎮痛的理念。所謂多模式鎮痛是指將作用機製不同的藥物組合在一起，發揮鎮痛的協同或相加作用，降低單一用藥的劑量和不良反應，同時可以提高患者對藥物的耐受性、加快起效時間和延長鎮痛時間。鑒於阿片類藥物作用於中樞阻斷疼痛傳導；NSAID藥物可有效抑製外周和中樞的痛覺敏化，提高疼痛閾值，抑製超敏，二者聯合應用，才可以從根本上抑製疼痛（圖4）。　

　　目前臨床上將COX-2抑製劑帕瑞昔布（特耐）用於圍手術期鎮痛。帕瑞昔布具有強效鎮痛、快速起效（7分鍾）、療效持久（可維持12小時）的特點，鎮痛效果與12 mg嗎啡相當。在多模式鎮痛中應用，可以減少阿片類藥物的用量和不良反應，臨床應用更安全。該藥對血小板功能及出血時間無影響，其消化道安全性顯著優於非選擇性NSAID類藥物，無阿片類相關不良反應（如惡心、嘔吐、中樞抑製等），圍術期使用不會增加心血管不良事件風險等。　

　　我國學者的一項研究分析了帕瑞昔布聯合阿片類藥物在骨科及婦科手術後的鎮痛效果。在帕瑞昔布聯合自控止痛泵（PCA）組，給藥2小時至24小時均可顯著降低術後疼痛強度視覺模擬評分，止痛效果優於單純使用PCA組（圖5）。　

　　鍾明康說，國內外的臨床研究證實，帕瑞昔布可在中小手術中單獨用於術後鎮痛；也可在大手術中與阿片類鎮痛藥合用，起到減少阿片用量和多模式鎮痛作用。帕瑞昔布可抑製痛覺超敏，在術前使用可發揮超前鎮痛作用，預防術後急性疼痛轉變為慢性疼痛。