圖1 5-α還原酶抑製劑應用研究發展史 

　　圖2 隨機對照研究中BPH患者累積中斷治療率 

　　圖3 前列腺癌組織中的5-α還原酶表達類型 

　　圖4 5-α還原酶抑製劑雙盲安慰劑對照研究 

　　圖 5 PSA的ROC曲線　

　　

　　 

　　8月7日～9日，在北京、廣州和杭州先後召開了 “非那雄胺（保列治）上市15周年國際講者巡講” 城市會，分別由中華醫學會器官移植學分會委員中華醫學會泌尿外科分會移植學組委員、北京友誼醫院泌尿外科田野教授，中華醫學會泌尿外科學分會顧問、中山大學附屬第一醫院泌尿外科梅驊教授，浙江省泌尿外科學會顧問、浙江醫科大學附屬第一醫院泌尿外科史時芳教授擔任主席。　

　　國際泌尿外科學會基金會主席、奧地利維也納大學泌尿係教授兼主席馬伯格（Michael Marberger）教授就5-α還原酶抑製劑在前列腺疾病防治領域的研究進展作了精彩演講。本期作扼要報道。　

　　前列腺疾病防治證據鋪路  5-α還原酶抑製劑顯優勢　

　　國際泌尿外科學會基金會主席 馬伯格（Michael Marberger）　

　　回顧5-α還原酶抑製劑30餘年的研究曆程，期間出現許多經典研究，內容涉及良性前列腺增生（BPH）及前列腺癌，研究中藥物多選用非那雄胺，這些研究對前列腺疾病防治作出了重要貢獻（圖1）。　

　　5-α還原酶抑製劑阻斷前列腺腺體細胞內睾酮向雙氫睾酮轉化，使前列腺組織內雙氫睾酮與受體結合降低，從而進一步影響前列腺細胞生長。就5-α還原酶抑製劑常見問題，我們將從以下方麵分別進行闡述。　

　　A　BPH藥物治療是否常規需要聯合用藥？　

　　前列腺症狀的藥物治療研究（MTOPS）為一長期雙盲研究，觀察非那雄胺、多沙唑嗪、非那雄胺聯合多沙唑嗪及安慰劑應用4.5年後對BPH臨床進展的影響，發現與安慰劑相比，聯合用藥使BPH臨床進展風險降低66%，優於單獨用藥，單獨應用非那雄胺或聯合用藥均可降低急性尿瀦留（AUR）發生率。　

　　阿夫唑嗪長期應用的功效與安全性研究（ALTESS）發現，與安慰劑相比，對有下尿路症狀（LUTS）的BPH患者單獨應用α1-受體阻滯劑不能降低AUR發生率（2.1%對1.8%）。　

　　聯合用藥使BPH患者獲益，但會造成副作用疊加。有研究在對比既往各項研究中因藥物副作用造成的中斷治療率後發現，大部分α1-受體阻滯劑研究的中斷治療率都高於5-α還原酶抑製劑單藥研究,圖2顯示α1-受體阻滯劑第1年的中斷治療率高達40%，第2年高達30%，而5-α還原酶抑製劑單藥研究中2年後中斷治療率僅10%～20%。　

　　聯合用藥降低BPH臨床進展風險，但並非所有BPH患者都需聯合用藥，聯合用藥會增加副作用。關於5-α還原酶抑製劑與α1-受體阻滯劑聯合治療,臨床建議：前列腺體積>30 ml，PSA>1.5 ng/ml且LUTS造成中重度困擾者，可選擇聯合治療；症狀對患者不造成困擾則不需聯合用藥，可單獨應用5-α還原酶抑製劑（如非那雄胺）。　

　　　B　聯合用藥：長期還是短期？　

　　有研究納入美國泌尿外科學會症狀評分(AUA-SI)>20且前列腺中度增大（>40g）的患者240例，予非那雄胺（5 mg）與多沙唑嗪聯合治療，發現在第6～9個月停用多沙唑嗪後多數患者無明顯症狀加重且未要求繼續應用。　

　　另一項研究將BPH患者隨機分為2組，一組接受度他雄胺聯合坦索羅辛治療36周（DT36），另一組在聯合用藥24周後改用度他雄胺聯合安慰劑治療12周（DT24+D12）。研究發現，在DT24+D12組，基線國際前列腺症狀評分（IPSS）<20的患者中84%在停用坦索羅辛後症狀無明顯加重，而基線IPSS≥20的患者中42.5%在改為單藥治療後症狀加重。該研究證實，停用α1-受體阻滯劑後多數患者無症狀加重，症狀嚴重者需聯合用藥超過24周。　

　　臨床建議：5-α還原酶抑製劑與α1-受體阻滯劑聯合治療6～9個月時可停用α1-受體阻滯劑，症狀嚴重者應適當推遲α1-受體阻滯劑停藥時間。　

　　　C　Ⅰ、Ⅱ型5-α還原酶雙重抑製是否效果更好？　

　　根據在不同組織中的分布5-α還原酶可表達為2型，在各種前列腺組織中（包括正常、BPH和前列腺癌）主要表達為Ⅱ型5-α還原酶（圖3）。而非那雄胺選擇性抑製Ⅱ型5-α還原酶。　

　　多項研究觀察5-α還原酶抑製劑BPH治療作用時發現，與安慰劑相比，應用非那雄胺4.5年使前列腺體積縮小34%、AUR發生率降低68%、手術需求減少64%，應用度他雄胺2年、非那雄胺2年和4年療效相似，但總體上度他雄胺臨床效果稍弱於非那雄胺（圖4）。　

　　雙重5-α還原酶抑製劑對Ⅰ型和Ⅱ型5-α還原酶均有抑製作用，但從作用機製來看，5-α還原酶抑製劑起效主要是通過影響前列腺細胞內的Ⅱ型5-α還原酶，並且雙重5-α還原酶抑製劑並未增加臨床療效。

　　D　 非那雄胺組高級別前列腺癌發生率增加，是否是研究設計問題？　　

　　前列腺癌預防試驗（PCPT）報告，與安慰劑組相比，應用非那雄胺7年使前列腺癌風險降低24.8%，發病率降低6.4%；但Gleason評分≥7的前列腺癌（高級別前列腺癌）發病率增加1.3%。

　　分析PCPT中高級別前列腺癌發病率增加的原因為：

　　⑴縮小前列腺體積利於檢出高級別前列腺癌

　　研究發現，與安慰劑相比，非那雄胺使前列腺中位體積縮小約25%，高級別前列腺癌檢出率隨前列腺體積減小而增高。該研究證實，非那雄胺降低前列腺體積導致樣本密度增大，因此高級別前列腺癌檢出率增高。

　　⑵安慰劑組患者在前列腺根治術後評分升高

　　有研究納入PCPT中接受前列腺切除術的患者，發現安慰劑組中活檢診斷的高級別前列腺癌的比例為25.4%，而術後為38.6%，安慰劑組在前列腺切除術後出現了腫瘤等級升級。有研究對數據重新處理後發現，安慰劑組高級別前列腺癌發病率反而高於非那雄胺組（8.2%對6.0%），相對於安慰劑組，非那雄胺使高級別前列腺癌的發病率降低27%。

　　⑶非那雄胺可增加PSA檢出前列腺癌的敏感性

　　有研究根據PCPT數據繪製PSA的受試者操作特性（ROC）曲線後發現，對於檢測Gleason評分≥7的前列腺癌，非那雄胺組和安慰劑組的PSA曲線下麵積（AUC）分別為0.838和0.781（AUC越大表明PSA有效性越高）；在任意臨界值非那雄胺組PSA的敏感性均高於安慰劑組(圖5)。該研究證實，非那雄胺組PSA對高級別前列腺癌的敏感性和有效性高於安慰劑組。

　　PCPT結論可重新表述為：長期應用非那雄胺可降低前列腺癌發病率；非那雄胺並不引起高級別前列腺癌發生率增加，而是有助於早期檢出高級別前列腺癌；非那雄胺增加PSA在前列腺癌篩查中的敏感性。

　　美國臨床腫瘤學會/美國泌尿協會（ASCO/AUA）2008年臨床實踐指南指出：對PSA≤3.0 ng/ml、定期或預計行年度PSA篩查以發現早期前列腺癌的無症狀男性，可與之討論持續7年服用5-α還原酶抑製劑（非那雄胺）預防前列腺癌的益處及潛在風險，使之從中獲益。

　　要點概括

　　● 5-α還原酶抑製劑可預防BPH臨床進展

　　[2009年歐洲泌尿外科學會（EAU）指南，一級證據]

　　● 5-α還原酶抑製劑可降低前列腺癌發生率

　　[2008年ASCO/AUA指南，一級證據]

　　● 5-α還原酶抑製劑可影響炎症變化

　　 

　　 Q&A

　　前列腺癌預防及治療

　　Q：如何確定需應用5-α還原酶抑製劑預防前列腺癌的高危人群？

　　A：目前對此無明確界定。前列腺癌發病率與種族、年齡無關，與PSA有相關性。歐洲一曆時4年的大規模前列腺癌篩查研究發現， 在PSA基線值≥1.5 ng/ml的人群中前列腺癌發病率高於PSA基線值<1.5 ng/ml者。同時也應當考慮前列腺體積，PSA升高合並體積減小者前列腺癌發病風險更高，應當接受5-α還原酶抑製劑化學預防；對PSA升高伴體積增大者，應用5-α還原酶抑製劑可預防前列腺癌，同時可改善LUTS及前列腺增生。

　　Q：前列腺癌雄激素阻斷治療應當是持續性還是間歇性？環磷酰胺可否治療前列腺癌？

　　A：通常采用持續性雄激素阻斷治療。20年內無可靠研究證明間歇治療效果優於持續治療，但今年有研究提示間斷治療可能同樣有效。應用間斷治療主要因為患者希望恢複性功能，但無強應用指征，因為即使采用間斷治療，高齡患者性功能恢複可能性也很小。環磷酰胺對前列腺癌有治療作用，但前列腺癌進展緩慢，治療時應權衡藥物副作用與療效的平衡。

　　Q：在歐洲，是否會對T3期前列腺癌行根治手術？

　　A：對T3期患者一般不行前列腺根治術，僅N1期淋巴結陽性為手術指征。通常參考PSA水平，當切緣陽性、PSA升高時可用局部放療。新輔助內分泌治療和輔助內分泌治療比單獨放療好。但對於根治術，無研究顯示新輔助內分泌治療及輔助內分泌治療有優勢。

　　非那雄胺在前列腺疾病中的應用

　　Q：非那雄胺縮小前列腺體積的作用機製是什麼？

　　A：前列腺組織含腺細胞和基質細胞，非那雄胺減少細胞增生、促進細胞凋亡，其對腺細胞的影響對縮小體積起主要作用。研究證實，應用非那雄胺可使BPH患者的前列腺體積縮小約30%，對於體積未縮小的患者非那雄胺仍可使PSA水平降低、LUTS緩解和尿流率改善。

　　Q：PCPT證實應用非那雄胺7年可降低前列腺癌風險， 7年後是否需繼續應用？

　　A：基本不能停用非那雄胺，停藥後BPH會繼續進展。非那雄胺耐受性好，治療可以是終生的。

　　Q：停用非那雄胺是否會加速前列腺增生或增加惡變率？

　　A：BPH是一進展性疾病，非那雄胺可延緩其進展，縮小前列腺體積。停藥後BPH隻會繼續進展而惡變率不會增加。

　　Q：TURP治療BPH前常應用非那雄胺，術後是否繼續應用？

　　A：非那雄胺可降低前列腺組織中的微血管分布，確實可預防出血。應當在TURP術前6周應用非那雄胺。對於TURP術後血尿的患者可給予非那雄胺。

　　Q：對於服用非那雄胺但顧慮其對性功能的影響的患者，可否同時應用5型磷酸二酯酶(PDE5)抑製劑？

　　A：首先強調，目前沒有患者因為性功能降低而停用5-α還原酶抑製劑，因為其對性功能影響很小。PDE5抑製劑是治療勃起功能障礙（ED）的主要藥物，PDE5抑製劑在歐洲普遍應用。

　　BPH的治療

　　Q：在歐洲應如何選擇BPH的治療方案？

　　A：對於BPH的治療，手術不是首選方法，首先考慮藥物治療。BPH的藥物治療通常選用5-α還原酶抑製劑（如非那雄胺）、α1-受體阻滯劑等。植物製劑為保健品，保險不覆蓋，醫生一般不處方。目前在多數歐洲國家已被淘汰，幾乎沒有證據證明其有效性。

　　Q：激光在BPH治療中如何應用？

　　A：用於BPH治療的有綠激光、接觸性激光、鈥激光等。但激光手術後經常出現尿路刺激症狀，持續約3個月，並且有研究報告，隨訪1年後激光手術療效較TURP差。目前BPH治療有向TURP回歸趨勢，激光手術主要用於高危患者，如應用華法林而有出血傾向者。