2008年12月3-5日，輝瑞製藥有限公司新型戒煙藥物暢沛（酒石酸伐尼克蘭片）中國上市會在北京、上海和廣州隆重舉行，上市活動還通過互聯網向南京、杭州、沈陽等10個城市進行全程直播，正式宣告這一控煙領域的裏程碑式藥物正式登陸中國，中國醫師控煙又多了一個有力的武器。
三地上市活動中，暢沛研發團隊代表輝瑞全球研發中心研究員柯卓生博士、中國疾病預防控製中心控煙辦公室薑垣和楊焱研究員、美國辛辛那提大學羅伯特・安瑟耐利博士、北京朝陽醫院王辰教授和肖丹博士及香港大學林冰教授分別作了精彩學術報告。特摘要如下，以饗讀者。
從理念到藥片――伐尼克蘭研發故事
吸煙危害眾所周知，為什麼很多人無法擺脫這一惡習？原因是尼古丁使人成癮，導致吸煙者多種戒煙嚐試往往以失敗告終。
尼古丁成癮的機製
尼古丁成癮是一種慢性高複發性疾病。吸煙時，尼古丁在10秒鍾內即可到達大腦，與中樞神經係統的尼古丁乙酰膽堿受體（nAChR）結合，其中最主要及與尼古丁成癮直接相關的是中腦腹側被蓋區（VTA）的α4β2 nAChR。該過程導致多巴胺――一種使人產生被獎賞和滿足感的物質在伏隔核（nAcc）大量釋放。當患者不吸煙時，多巴胺水平降低，患者的滿足感消失，並產生心理和生理不適感，促使患者再次攝入尼古丁，形成惡性循環。
戒煙治療新思路：α4β2 nAChR部分激動劑
傳統的尼古丁替代療法所用產品（口香糖、噴鼻劑、透皮貼片等）試圖模擬尼古丁的作用機製，但因尼古丁釋放速率和峰值低於煙草，無法滿足吸煙者對於尼古丁的渴求，這時吸煙者如果繼續吸煙，仍能從煙草中獲得滿足感，因而療效並不徹底。
設想一種新藥物，它能與尼古丁競爭性結合於相同受體，但對該受體隻有部分激動作用，引起減半的受體應答效應，從而使患者體內多巴胺維持於相對較低的水平，避免戒煙過程中因多巴胺水平過低而產生的吸煙渴求和戒斷症狀。這就是α4β2 nAChR部分激動劑的基本原理。同時，它占據尼古丁結合位點，阻斷其作用，從而起到拮抗尼古丁的作用。即使患者同時吸煙，體內多巴胺水平也不可能達到原來高度，因而患者無法獲得同樣程度的滿足感，吸煙欲望下降。這就是伐尼克蘭的雙重作用（α4β2 nAChR部分激動劑和拮抗劑）機製（圖1）。
伐尼克蘭研發之路：柳暗花明
1994年，研究者發現一種植物提取物――金雀花堿具有上述部分激動作用。對不同給藥條件下大鼠nAcc中多巴胺轉換曲線的研究表明，同時給予尼古丁與金雀花堿時，金雀花堿對尼古丁起拮抗作用，使多巴胺轉換率降低。
後來，研究者在金雀花堿分子結構中引入一個溴原子，得到的新化合物――溴化金雀花堿活性達到金雀花堿的100倍。
但植物來源的金雀花堿提取困難、價格昂貴，如何實現人工合成？研究者從另一種植物來源化合物――嗎啡中得到啟發，嚐試對金雀花堿分子進行修飾。在合成過程中出現了一種作用更強的中間產物，這就是後來的伐尼克蘭。
伐尼克蘭用於戒煙的優勢
明確的藥理作用
細胞水平離子內流試驗進一步證實了伐尼克蘭對α4β2 nAChR的雙重作用。大鼠nAcc中多巴胺轉換實驗表明，單獨給伐尼克蘭時多巴胺轉換率僅為單獨給尼古丁時的34%。更重要的是，當同時給予尼古丁和伐尼克蘭時，多巴胺轉換率與單獨給伐尼克蘭時幾乎完全一樣，表明伐尼克蘭阻斷了尼古丁的作用。大鼠nAcc中多巴胺釋放實驗也證實了上述結果（圖2）。
極強的受體選擇性
伐尼克蘭對α4β2 nAChR有極強的選擇性，而對其他受體、通道、吸收位點、次級信使分子等的親合力均極低。
（柯卓生 演講摘要）
伐尼克蘭療效及安全性臨床研究回顧
有效的戒煙治療包括藥物治療和行為治療。選擇安全有效的藥物是成功戒煙的關鍵。
Ⅲ期臨床研究顯示：伐尼克蘭戒煙療效優於安非他酮和安慰劑
2006年，《美國醫學會雜誌》（JAMA）發表的兩項方案相同、平行、隨機對照研究對比了伐尼克蘭與安非他酮緩釋劑和安慰劑的戒煙療效。
在12周雙盲治療階段，患者分別服用伐尼克蘭1 mg每日兩次、安非他酮緩釋劑150 mg每日兩次和安慰劑。治療結束後繼續隨訪40周。首要和次要研究終點分別是9～12周和9～52周的持續戒斷率（CAR，定義為每次隨訪時患者自行報告並經呼出氣一氧化碳檢測證實不吸煙的患者比例）。
兩項研究結果相似，患者9～12周CAR有顯著組間差異[第一項研究：伐尼克蘭組（n=349）44%、安非他酮組（n=329）30%、安慰劑組（n=344）17%；第二項研究：伐尼克蘭組（n=343）44%、安非他酮組（n=340）30%、安慰劑組（n=340）18%]。
研究顯示伐尼克蘭副作用比較輕微，主要為可致惡心、失眠、異常夢境、便秘、腹脹、嘔吐等。
問卷報告提示：伐尼克蘭能降低患者的吸煙渴求
上述研究同時調查了伐尼克蘭對患者吸煙渴求的影響。患者填報的兩份問卷[明尼蘇達尼古丁戒斷症狀評分（MNWS）和吸煙渴求的簡單問卷（QSU-Brief）]均顯示，與安慰劑相比，伐尼克蘭可降低患者的吸煙渴求。
延長期研究表明：伐尼克蘭戒煙效果有一定持久性
為研究服用伐尼克蘭患者的戒斷狀態能否維持，研究者為經12周伐尼克蘭治療後成功戒煙的患者繼續提供12周伐尼克蘭或安慰劑治療，觀察13～24周及13～52周的CAR。
結果表明，在13～24周，伐尼克蘭組患者CAR顯著高於安慰劑組（70.5%對49.6%，P＜0.001）；在13～52周，這一優勢仍存在（43.6%對36.9%，P=0.02）。
亞洲研究證實：伐尼克蘭持續戒斷率優於安慰劑
在日本19個中心進行的雙盲、安慰劑對照、隨機、平行研究評估了不同劑量（0.25 mg,bid;0.5 mg,bid;1 mg,bid）伐尼克蘭治療12周的療效，以治療最後4周CAR為主要療效指標。結果提示伐尼克蘭的CAR顯著優於安慰劑（3種劑量伐尼克蘭的CAR分別為54.7%、55.5%、65.4%，安慰劑為39.5%）。
台灣和韓國的研究設計與日本研究基本一致，患者服用伐尼克蘭1 mg每日2次或安慰劑治療12周，第9～12周的CAR（59.5%對32.3%）也顯示了伐尼克蘭的治療優勢。
（羅伯特・安瑟耐利 演講摘要）
伐尼克蘭戒煙效果之中國經驗
在評價伐尼克蘭戒煙療效和安全性的國際多中心、前瞻、隨機、雙盲、安慰劑對照研究中，中國醫師也做出了貢獻。首都醫科大學附屬北京朝陽醫院王辰教授介紹了由中國牽頭、納入中國10個中心和泰國及新加坡5個中心共333例患者的研究結果。
研究設計同樣是觀察伐尼克蘭1 mg每日2次連用12周的療效與安全性，以第9～12周CAR為主要終點。
結果表明，在第9～12周，伐尼克蘭的CAR顯著高於安慰劑（50.3%對38.2%，P=0.0003，OR=2.31）；在第9～24周，這一優勢仍然存在（38.2%對25%，P=0.008，OR=1.92）。並且患者對伐尼克蘭的耐受性良好，因不良事件而中斷治療的病例數較少。最常見不良事件是惡心，往往為輕中度。
注：使用伐尼克蘭的注意事項：
戒煙與潛在精神疾病的精神狀態變化相關，有精神病史者應謹慎用藥，並密切觀察其精神神經症狀。如患者出現激越、抑鬱情緒、非自身典型的行為改變和自殺意念或自殺行為情形，應立即停止服用伐尼克蘭，並聯係醫護人員。
（本版由 藍天 根據會議內容整理）
