造血幹細胞最新研究進展(第6期)

作者:佚名 來源:生物穀 日期:20-04-01

造血幹細胞(hemapoietic stem cell, HSC)是存在於造血組織中的一群原始造血細胞,它不是組織固定細胞,可存在於造血組織及血液中。造血幹細胞在人胚胎2周時可出現於卵黃囊,妊娠5個月後,骨髓開始造血,出生後骨髓成為幹細胞的主要來源。在造血組織中,所占比例甚少。現代醫學中,造血幹細胞在骨髓移植和疾病治療方麵有重要作用。

1988年法國的Gluckman教授在國際上率先成功采用臍血造血幹細胞移植,救治了一名貧血患兒,標誌著臍帶血造血幹細胞移植時代的開啟。全球現每年約進行6萬例骨髓移植術,其中使用自體和同種異體造血幹細胞完成骨髓移植術的患者人數分別為近3.5萬和2.5萬例。

造血幹細胞的來源主要包括骨髓、外周血和臍帶血。如今,“骨髓移植”已漸漸被“外周血造血幹細胞移植”代替。也就是說,現在捐贈骨髓已不再抽取骨髓,而隻是“獻血”了。 臍帶血是胎兒娩出斷臍後殘留在臍帶和胎盤中的血液,富含造血幹細胞,可用於治療急、慢性白血病和某些惡性腫瘤等多種重大疾病。

基於此,小編針對近年來造血幹細胞研究取得的進展進行一番梳理,以饗讀者。

1.Cell Stem Cell:造血幹細胞通過保持對以前感染的記憶來提高免疫反應

doi:10.1016/j.stem.2020.01.017

在一項新的研究中,來自法國、德國和以色列的研究人員發現造血幹細胞的一個令人吃驚的特性:它們不僅確保血細胞的持續更新,而且還能夠記住以前的感染經曆,從而在未來引發更快更有效的免疫反應。這些發現應當對未來的疫苗接種策略產生重大影響,並且為表現不佳或反應過度的免疫係統開發新療法鋪平道路。相關研究結果近期發表在Cell Stem Cell期刊上,論文標題為“C/EBPβ-Dependent Epigenetic Memory Induces Trained Immunity in Hematopoietic Stem Cells”。論文通訊作者為Michael Sieweke博士和Sandrine Sarrazin博士。

直到十年前,普遍流行的觀點是HSC是非特化細胞,對諸如感染之類的外部信號視而不見。隻有它們的特化子細胞才能感知這些信號並激活免疫反應。但是Sieweke實驗室和其他實驗室在過去幾年的研究工作已證實了這種觀點是錯誤的,並表明HSC實際上可以感知外部因素,以“按需”特異性產生抵抗感染的免疫細胞亞型。除了它們在緊急免疫反應中的作用外,HSC在應對反複感染事件中的功能仍是未知的。已知免疫係統具有記憶功能,這允許它更好地應對再次入侵的傳染原。如今,這項新的研究確立了HSC在這種記憶中的核心作用。

Sarrazin說,“我們發現,如果HSC以前暴露於脂多糖(一種模擬感染的細菌分子),那麼它們可以促進更快更有效的免疫反應。”Sieweke解釋了他們如何發現這種記憶存儲在這些幹細胞中:“首次暴露於脂多糖會導致一些標記在HSC的DNA上堆積,而且就堆積在對免疫反應至關重要的基因周圍。DNA上的這些標記就像書簽一樣,可以確保當再次遭受相同病原體感染時,這些基因容易被找到、訪問和激活以快速產生反應。”

這些作者進一步探索了記憶是如何刻在DNA上的,並發現C/EBPb在其中起著重要作用,描述了這種因子的新功能,此外,該功能對於緊急免疫反應也很重要。總之,這些發現應當有助於改善對免疫係統的調節或開發更好的疫苗接種策略。

2.Science:研究表明陽性選擇是造血的主要驅動力

doi:10.1126/science.aay9333

近日,劍橋大學,斯坦福大學和華盛頓大學醫學院的一組研究人員發現了新的證據,表明陽性選擇是塑造克隆性造血(clonal hematopoiesis)能力的主要驅動力。在《Science》雜誌上發表的論文中,作者描述了他們對克隆性造血功能的研究以及他們從中學到的知識。

包括人類在內的有機體通過不斷的細胞分裂而得以存活,這也是人體部位不斷恢複活力的方式。但有時在分裂的過程中會產生突變,一些突變則是進化的驅動力,而其它一些突變可能對機體有害。先前的研究發現,隨著時間的流逝,年齡的增長,可能會產生突變,這可能是有益的,也可能不是有益的。然而,科學家們至今仍未完全理解細胞分裂產生的突變的生物學意義。

先前的研究表明,克隆性造血是一種常見的與年齡相關的現象,其中血液中的造血幹細胞或其他祖細胞參與形成與常規血細胞遺傳上不同的血細胞群體。此外,某些突變可能是良性的,但已發現其他一些突變會引發癌前病變。這項新工作的研究人員試圖了解有關此過程的更多信息。

這項工作涉及分析來自9個公共數據庫的有關50,000多名癌症患者的血液腫瘤數據的信息。他們針對每個樣本的變異等位基因頻率(VAF)進行了編目分類。然後,他們使用數據建立了代表造血幹細胞動力學的隨機分支模型。除其他外,他們的模型顯示中性突變要麼很快滅絕,要麼生長緩慢,並保持較低的VAF值。而且還表明,有益突變呈指數增長。綜上所述,該模型表明,對有益突變的積極選擇(而不是遺傳漂移)決定了血液的遺傳多樣性。

3.Nat Commun:揭示有望幫助開發新型血液癌症療法的新型信號通路

doi:10.1038/s41467-020-14478-8

近日,一項刊登在國際雜誌Nature Communications上的研究報告中,來自Hackensack Meridian健康中心的科學家們通過研究發現,逆轉骨髓中失控的炎症或有望幫助開發治療某些血液癌症的新型療法。文章中,研究者揭示了血管內皮細胞如何調節骨髓微環境中的炎性壓力。

文章中,研究者揭示了兩種參與骨髓抑製損傷(就像化療所引發的)的關聯通路的功能,在這種狀況下,骨髓的活性會被降低,從而導致血細胞產量減少;骨髓抑製會導致促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路的慢性激活,從而引發局部和係統性炎症,其反過來又受到了NF-kB信號通路的驅動作用;這種慢性炎症會幹擾血管的完整性及造血幹細胞的功能缺陷。

利用遺傳模型來阻斷NF-kB依賴性的內皮細胞炎症,研究人員發現了一種名為SCGFa(幹細胞生長因子α,Stem Cell Growth Factor Alpha)的新型蛋白,當在骨髓抑製療法(諸如化療)後注入SCGFa蛋白或能維持血管功能,促進造血功能恢複及改善造血幹細胞的功能,此外科學家們還能通過給予SCGFa來抑製血管和造血炎症,從而促進機體炎症後的恢複過程。

研究者Pradeep Ramalingam表示,我們發現,SCGFa能作為治療用途使用,其能促進骨髓抑製後機體重要係統功能的恢複;由於老年人無法像年輕人一樣經曆過多的化療,其在接受癌症治療時往往表現較差,從而就會導致骨髓抑製性損傷的發生;如果給患者輸注SCGFa,或許就能保護其機體的造血係統並促進其骨髓的快速再生和更新,這就能夠給予患者更多的化療,最終改善患者的預後並降低其疾病複發率。

4.Cell Stem Cell:造血幹細胞有助於提高骨髓移植效率

doi:10.1016/j.stem.2020.01.013

根據2月27日發表在《Cell Stem Cell》雜誌上的一項研究,西奈山的研究人員發現了一種增強造血幹細胞效力的方法,這可能為新的骨髓移植方法打開了大門。

骨髓移植可以治愈許多血液疾病和實體瘤,而造血幹細胞的稀缺嚴重限製了骨髓移植。西奈山研究小組的報告稱,通過調控溶酶體周圍的代謝活性,可以使造血幹細胞在骨髓移植中的功效提高90倍以上。

“造血幹細胞一旦在培養皿中培養,就會失去幹細胞潛能,這限製了它們在實驗室培養中易於繁殖的能力,”醫學發展與再生生物學教授Saghi Ghaffari說道“為了使這些幹細胞保持最佳效能,它們不應該時刻處於分裂狀態,而是應處於休眠或靜止狀態。溶酶體是這些細胞休眠的關鍵。我們進一步了解到,抑製溶酶體活性可增強幹細胞的靜止性和效力,並可能具有治療價值。”

通過在小鼠中進行研究,西奈山的科學家使用了有效而又特異的溶酶體抑製劑,可降低溶酶體的酸度和細胞中氨基酸的釋放。最終結果是將具有活化溶酶體的幹細胞恢複到靜止狀態。這項研究進一步發現,抑製糖酵解反應還可以增強造血幹細胞的靜止性和分裂潛力。

5.Nature:科學家成功實現原始造血幹祖細胞的活體動物成像

doi:10.1038/s41586-020-1971-z

近日,一項刊登在國際雜誌Nature上題為“Live-animal imaging of native haematopoietic stem and progenitor cells”的研究報告中,來自哈佛大學等機構的科學家們通過研究在活體動物中對原始的造血幹祖細胞(native haematopoietic stem and progenitor cells)成功進行了成像研究。

當前,造血幹細胞(HSCs,haematopoietic stem cells)的生物學研究主要是在移植條件下進行的,因此,對於科學家們而言,研究造血幹細胞的行為就顯得極具挑戰,據研究者所知,目前研究人員尚未在活體動物的天然生境中實現對造血幹細胞的可視化研究。這項研究中,研究人員就描述了一種雙重的遺傳性策略,其能將報告基因標記限定到最安靜的長期造血幹細胞(LT-HSCs)的亞群中,並且其能與當前頭顱骨髓的活體成像方法相互兼容。

研究者表示,LT-HSCs的亞群既能靠近竇狀血管又能靠近血管內皮表麵,相比之下,多潛能祖細胞(MPPs,multipotent progenitor cells)與內皮細胞的距離變化更大,且其更有可能與過渡區血管相關聯;LT-HSCs並不存在於最深處缺氧的骨髓生境中,而且會在類似於MPPs的缺氧環境中被發現。體內延時成像結果顯示,LT-HSCs在穩定狀態下的運動能力非常有限,而被激活的LT-HSCs則會表現出一些異質性反應,一些細胞會變得高度活躍,一小部分HSCs則會在空間受限的區域內呈現無性擴張狀態;研究者表示,這些區域具有明確的特征,因為HSC的擴張幾乎隻會在具有骨骼重建活性的骨髓腔亞群中被發現,而相比較之下,具有較低骨吸收活性的腔體並不存在擴張的HSCs。

6.Nat Med:臨床試驗表明造血幹細胞基因療法有望治療X連鎖慢性肉芽腫病

doi:10.1038/s41591-019-0735-5

X連鎖慢性肉芽腫病(X-linked chronic granulomatous disease, X-CGD)是一種罕見的遺傳性血液疾病。它可導致反複感染、延長住院治療時間和縮短壽命。在此之前,X-CGD患者不得不依賴骨髓捐獻來獲得病情緩解的機會。

在一項新的研究中,來自英國、美國、法國和德國的研究人員報道使用幹細胞基因療法治療9名X-CGD患者:其中的6名患者目前病情緩解,並且停止了其他治療。相關研究結果於2020年1月27日在線發表在Nature Medicine期刊上,論文標題為“Lentiviral gene therapy for X-linked chronic granulomatous disease”。

論文共同通訊作者、美國加州大學舊金山分校伊萊和伊迪特-布羅德再生醫學與幹細胞研究中心(Eli and Edythe Broad Center of Regeneration Medicine and Stem Cell Research)的Donald Kohn博士說,“通過這種基因療法,你能夠使用患者自己的幹細胞替代供者細胞用於移植。這意味著這些細胞與患者完全匹配,它應當是一種更加安全的移植方法,沒有產生免疫排斥的風險。”

7.Science子刊:供者造血幹細胞中的罕見有害突變可能給受者帶來健康問題

doi:10.1126/scitranslmed.aax6249

造血幹細胞移植,也稱為骨髓移植,是治療急性髓細胞白血病(AML)等血液癌症的常見方法。這種治療可以治愈血液癌症,但也可能導致危及生命的並發症,包括心髒問題和移植物抗宿主病。在移植物抗宿主病中,來自供者的新免疫細胞會攻擊患者的健康組織。

在一項新的研究中,來自美國華盛頓大學醫學院等研究機構的研究人員指出在健康供者的造血幹細胞中存在的極其罕見的有害基因突變,盡管不會對供者造成健康問題,但是可能會傳遞給接受造血幹細胞移植的癌症患者。在移植前患者接受放療和化療以及服用免疫抑製劑使得攜帶這些罕見突變的造血幹細胞有機會快速地增殖,從而給接受造血幹細胞移植的患者帶來健康問題,比如心髒損傷、移植物抗宿主病和可能的新白血病。相關研究結果發表在2020年1月15日的Science Translational Medicine期刊上,論文標題為“Engraftment of rare, pathogenic donor hematopoietic mutations in unrelated hematopoietic stem cell transplantation”。

這項涉及AML患者及其造血幹細胞供者樣本的研究表明這些罕見的有害突變存在於非常年輕的供者中,可給受者帶來健康問題,即使這些突變非常罕見以致於利用傳統基因組測序技術無法在供者中檢測到,也會如此。這些研究結果為在更多的健康供者中探究這些罕見突變的更大型研究打開了大門,從而可能導致人們開發出方法來阻止或減輕這類遺傳錯誤給接受造血幹細胞移植的患者帶來的健康問題。

8.Stem Cell Rep:癌症研究幫助開發有用的造血幹細胞

doi:10.1016/j.stemcr.2019.12.009

在超過25年的時間裏,大量的研究工作試圖使個性化的血液幹細胞用於治療白血病以及許多其他類型疾病。研究人員采取的一種方法是采集患者的成年細胞,然後對其進行“解碼”,以產生誘導性多能幹細胞(iPSC),該幹細胞能夠形成人體的任何細胞類型,包括血細胞在內。不幸的是,這些iPSC也有可能發育成癌細胞。因此研究人員將工作重心重新集中在製造造血幹細胞(HSC)上,造血幹細胞不能製造任何類型的細胞,但可以產生多種類型的血細胞。好消息是,HSC似乎不會像iPSC一樣引起癌症。壞消息是研究人員無法創建可以在體內保持生長的HSC。

現在,科羅拉多大學癌症中心的一項研究介紹了一種誘導HSC產生的新方法。“我的實驗室正在研究一種名為MLL的基因,當該基因與另一種基因意外融合時,會導致兒童白血病的發生。” CU癌症中心研究人員兼CU醫學院兒科學係教授Patricia Ernst博士說。換句話說,MLL基因的功能失常是有害的,恩斯特則希望找到使這種致癌融合基因的功能失活的方法。但是要了解如何應對功能失常的MLL,Ernst和她的團隊需要了解正常情況下MLL的工作原理。

Ernst的研究表明,多能幹細胞中常規MLL蛋白的過表達可以推動這些細胞產生更多的血細胞。該發現可能有助於開發有用的HSC,從而可以在化療和放療後使白血病患者的血液係統再生。相關結果發表在最近的《Stem Cell Reports》雜誌上。

9.Nature:重磅!科學家鑒別出能控製人類血液幹細胞自我更新的特殊蛋白!

doi:10.1038/s41586-019-1790-2

近日,一項刊登在國際雜誌Nature上的研究報告中,來自加利福尼亞大學的科學家們通過研究發現了一種特殊蛋白和人類學學幹細胞自我更新能力之間的關聯,研究者表示,激活該蛋白或能促進血液幹細胞在實驗室條件下自我更新至少12倍。在體外條件下增殖血液幹細胞往往能極大地改善血液癌症(比如白血病)和多種遺傳性血液疾病的治療選擇。

研究者發現,MLLT3基因的表達與血液幹細胞自我更新的潛能密切相關,MLLT3基因所表達的蛋白能為血液幹細胞提供必要的指令來使其能夠維持自我更新的能力,其能通過與其它調節性蛋白協同作用來保持血液幹細胞的重要部分在細胞分類時能正常發揮作用。研究者想知道是否在實驗室培養皿中維持血液幹細胞中MLLT3蛋白的水平就足以改善其自我更新的能力,利用一種病毒載體,研究人員就能將活性的MLLT3基因插入到血液幹細胞中,同時他們觀察到,功能性的血液幹細胞會在實驗室培養皿中的繁殖速率增長了至少12倍。

後期研究人員還將繼續深入研究確定哪些特殊蛋白和血液幹細胞DNA中的哪些元件會影響MLLT3基因的開關,以及如何在實驗室培養皿中利用特殊製劑來控製這一過程,研究者有信心開發出新型策略,在不使用病毒載體的情況下開啟/關閉MLLT3基因的表達,以便其能在臨床條件下安全使用。

10.Nat Cell Biol:胚胎晚期以及青年階段會出現造血幹細胞的“波動性”產生

doi:10.1038/s41556-019-0410-6

近日,來自Hubrecht Institute等機構的研究人員發現,晚期胎兒和年輕人的骨髓中會出現了以前從未被發現到的“造血波動”現象。這種短暫的造血過程填補胚胎血液生產結束與成年骨髓造血開始兩者之間的空白。相關結果於11月4日發表在《Nature Cell Biology》雜誌上。

胚胎發育過程中的第一批HSC是通過內皮細胞向造血係統的轉化而產生的,這一過程被稱為“endothelial to hematopoietic transition(EHT)”。在脊椎動物的胚胎發育過程中,EHT在主動脈中短暫地出現。HSC數量會擴增,然後再遷移到骨髓組織中直到成年。迄今為止,我們尚不清楚EHT是否在胚胎期之後仍會發生,如果有的話,具體的發生地點又在何處?

為了查明EHT的發生機製,研究人員結合實驗胚胎學,遺傳學,轉錄組學和功能學等方法,通過雞和小鼠模型進行研究。通過熒光基因標記和實時成像分析追蹤形成骨髓的內皮細胞,他們發現骨髓的整個血管網絡都來自一種叫做“體節”的組織。體節構成機體的“片段”,隨著胚胎的發展,這些部分將逐漸形成生物體的重要組織,包括骨骼,肌肉和皮膚。出乎意料的是,研究人員發現,某些迄今僅在胚胎中觀察到的內皮祖細胞,通過同樣的EHT過程在胎兒晚期和成年骨髓中產生了HSCs和多能祖細胞。這些細胞與傳統意義上的HSC的細胞非常相似,具有明顯的Notch信號,以及表達EHT特異性的內皮組織相關基因和轉錄因子。因此,結果表明,HSC同樣能夠在胚胎期後產生,這與胚胎中的發生機製相同。

11.NEJM:世界首例!中國科學家找到治療艾滋病和白血病新方法!

doi:10.1056/NEJMoa1817426

近日,一項刊登在國際雜誌The New England Journal of Medicine上的研究報告中,來自北京大學-清華大學生命科學聯合中心鄧宏魁研究組、解放軍總醫院第五醫學中心陳虎研究組及首都醫科大學附屬北京佑安醫院吳昊研究組的研究人員通過聯合研究發表了題為“CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia”(利用CRISPR基因編輯的成體造血幹細胞在患有艾滋病合並急性淋巴細胞白血病患者中的長期重建)的研究論文,這項研究成果標誌著世界上首例通過基因編輯幹細胞治療艾滋病和白血病患者的案例由我國科學家成功完成了!

我們都知道,如今CRISPR-Cas9基因編輯工具對哺乳動物細胞的基因組進行編輯已經被廣泛使用了,該技術展現出了潛在的臨床使用前途,而且目前研究人員已經開始利用該技術來探尋基於CRISPR的療法治療人類疾病的安全性和可行性。CCR5是HIV-1感染人體的一個保護性靶點,CCR5缺失的血細胞常常對HIV-1的感染有很大的抵抗力;有研究表明,當將攜帶天然CCR5突變的造血幹細胞和祖細胞(HSPCs,hematopoietic stem and progenitor cells,造血幹祖細胞)進行同種異體移植後(allogeneic transplantation)就能長期根除HIV-1,因為CCR5是HIV進入機體的關鍵共受體,這些事例或許就增加了一種可能性,即移植攜帶人工破壞CCR5的細胞或能作為一種新方法來製造對HIV-1感染耐受的細胞。

中國科學家的這項最新研究描述了同種異體幹細胞移植後CCR5 CRISPR基因編輯的CD34+細胞的長期移植狀況,其對循環骨髓細胞基因組的基因幹擾比率不到8%,而且並不存在基因編輯的脫靶效應。這項長達多年的工作目前已經初步證實了基因編輯造血幹細胞在臨床應用中的可行性與安全性,未來將會促進和推動該技術的臨床應用。未來研究人員將會繼續深入研究通過各種方法來優化基因編輯造血幹細胞移植方案,從而降低脫靶率,實現100%的CCR5的敲除效率。

關鍵字:造血幹細胞

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