在丹尼爾10歲時，他有望成為一名足球運動員，那時他能夠在25分鍾裏跑出5公裏的距離。兩年後，他的腿突然開始腫脹，出現呼吸困難的症狀。醫院診斷丹尼爾心髒周圍有淋巴積液，並且淋巴液還在繼續滲漏。

丹尼爾的胸部臨床影像

丹尼爾的雙腿和腹部像海綿一樣腫脹。他的肺部充滿了積液以至於隻能靠著氧氣罐勉強維持生命。在接受了一種西羅莫司(雷帕黴素)的免疫抑製藥物治療後，丹尼爾的情況並沒有好轉。費城兒童醫院(CHOP)兒科肺科專家和應用基因組學中心主任Hakon Hakonarson博士說：“他的情況來越糟糕，死神正在向他招手。”

為了拯救這個脆弱的小生命，醫護人員利用現有藥物，重塑自身異常淋巴係統。這是一個危及生命的罕見疾病實施精準藥物治療的戲劇性案例。該研究發表在《Nature Medicine》雜誌上。

斑馬魚幫忙找到病因

Hakonarson博士和同事認為找到疾病的基因根源才是丹尼爾唯一的希望。中樞導管淋巴異常可能是由幾種基因突變引起的。因此，他們對丹尼爾進行了全外顯子測序。

基因測序結果顯示，十幾個與淋巴異常相關的基因看起來都很正常。但是他的X染色體上缺少了一個叫做ARAF的基因。這種基因會產生一種叫做激酶的酶，這種酶能夠將分子添加到細胞的蛋白質中。這種物質太多會導致細胞過度增殖，以至於發生癌變。

然而，人們從未發現ARAF突變與淋巴疾病相關。為了確定這個基因的缺失是否是丹尼爾患病的罪魁禍首。科學家們對斑馬魚進行了基因改造，使其攜帶這種突變。

研究人員通過將ARAF突變基因插入斑馬魚的胚胎中來探索其功能。五天內，斑馬魚便形成了類似的異常淋巴管。這證明了ARAF突變導致淋巴管過度生長。

Christoph Seiler說：“隨著ARAF基因的突變，這條四分之一英寸長的魚長出了淋巴管，淋巴管不斷地生長，就像丹尼爾的淋巴管一樣。”

老藥新用，黑色素瘤藥物轉變戰場

治療ARAF突變的藥物有十種。研究人員將藥物放入水中發現，斑馬魚在吸收藥物後淋巴管停止擴散，並且沒有對其他部分造成傷害。

這些藥物都是MEK抑製劑，通常用於黑色素瘤患者。盡管醫生可以為FDA批準的病症開出藥物，但Hakonarson不願這麼做。他說：“我們不想冒險給孩子服用一種有毒的成人藥物，除非專家認為潛在的好處大於風險。”

最終，CHOP腫瘤學團隊的Jean Belasco博士在獲得FDA的同意許可後給丹尼爾使用了名為trametinib的MEK抑製劑。

在開始實驗治療後的兩個月內，丹尼爾的呼吸得到改善。開始治療三個月後，他肺部的積液開始減少，並且脫離呼吸機開始進行自主呼吸新鮮空氣。MRI顯示他的淋巴管正在重塑。丹尼爾雙腿的腫脹也在逐漸消失。

結語

這項研究首次證明了一種藥物可以完全重塑整個器官係統，並為許多患有類似淋巴管流動障礙的患者帶來了希望。

現年14歲的丹尼爾已經恢複大部分正常活動，例如騎自行車、打籃球以及其他訓練，如舉重和指導足球訓練等。他的母親說：“就在兩年多前，丹尼爾必須在家裏依靠輪椅接受輔導。現在他回到學校和朋友們一起活動。”

原始出處：

Dong Li, Michael E. March, et al.ARAF recurrent mutation causes central conducting lymphatic anomaly treatable with a MEK inhibitor.Nature Medicine. Jul 2019.