2019年美國神經病學會(AAN)年會於5月4日-10日在美國費城舉行。此次會議上，諾華旗下基因治療公司AveXis公布了備受業界關注的基因療法Zolgensma(onasemnogene abeparvovec-xioi，AVXS-101)治療脊髓性肌萎縮症(SMA)多項臨床研究的中期數據，顯示Zolgensma在治療廣泛的SMA患者三項研究中獲得的積極結果。這些數據包括：1)來自I期STRONG研究的首批數據，顯示鞘內(IT)給藥治療2型SMA患者改善了運動功能和運動裏程碑成績;2)來自III期STR1VE研究新數據，繼續顯示出治療1型SMA患者延長了無事件生存期、改善了運動功能和運動裏程碑成績;3)來自III期SPR1NT研究的首批數據，顯示症狀前治療的SMA患者的運動裏程碑成績與正常發育一致。
AveXis公司總裁David Lennon表示，“僅單次、一次性給藥治療，我們就觀察到了Zolgensma延長患者的生存期、快速的運動功能改善和運動裏程碑成績。如果不進行治療，這些患者將永遠無法體驗到。AAN會上公布的這些可靠數據代表了越來越多的證據，支持將Zolgensma作為治療各種人群SMA的潛在基礎療法。”
1)I期STRONG研究數據(截止2019年3月8日)
該研究是一項開放標簽、劑量比較、多中心I期研究，旨在評估Zolgensma一次性鞘內(IT)給藥治療2型SMA患者的安全性和耐受性，這些患者攜帶3個拷貝SMN2基因，能夠坐立但不能站立或行走。根據給藥時的年齡將患者分為2組：(1)6個月及以上、24個月以下患者組;(2)24個月及以上、60個月以下患者組。第一組的主要療效結果是無支撐站立能力≥3秒;第二組主要療效結果是Hammersmith運動功能評分量表(HFMSE)評分與基線相比的變化。該研究正在評估3種給藥劑量。僅3/34(8.8%)的患者因AAV9抗體升高而被排除在外。
研究結果顯示，接受治療後患者運動功能表現出改善，19例患者(第2組[12/12]以及第1組中7例在6-24個月給藥且年齡大到可以評估HFMSE的患者)在最後一次研究訪視(治療後5-12個月)時，HSMSE評分相對基線增加4.2分。第2組中，有一半(6/12)在給藥後1個月，HFMSE相對基線提高3分以上。
自給藥後，根據Bayley-III總運動裏程碑量表，在A劑量組和B劑量組中有10例患者達到了22項運動裏程碑，包括2例獲得獨立站立能力的患者，其中一例在年輕組可獨立行走，另一例來自年長組可在協助下行走。隨訪時間中位數為6.5個月。C劑量組因入組未完成，未公布療效數據。
所有患者(n=30)均存活，發生2例嚴重的治療相關不良事件，均為轉氨酶升高。轉氨酶升高不良事件的發生率似乎低於靜脈注射Zolgensma的發生率。
Avexis首席醫療官Olga Santiago博士表示，“在接受Zolgensma治療後平均僅6個月的數據顯示，2型SMA患者正在達到運動裏程碑，包括站立和行走的能力。基於這些早期、有希望的數據，我們計劃與監管機構討論，確定Zolgensma鞘內給藥的注冊途徑。”
2)III期STR1VE研究(截止2019年3月8日)
STR1VE是一項正在進行的、開放標簽、單臂、單劑量、多中心研究，旨在評估Zolgensma一次靜脈(IV)輸注在基因治療時年齡小於6個月的1型SMA患者中的療效和安全性。這些患者具有一個或兩個拷貝的SMN2備份基因且具有雙等位SMN1基因缺失或點突變的1型SMA患者。
截止2019年3月8日，20例達到10.5個月年齡或在10.5個月之前停止研究的患者中，有19例(95%)在沒有永久性通氣的情況下存活。
在15例達到13.6個月或在13.6個月之前停止研究的患者中，13名(87%)在沒有永久性通氣的情況下存活。未經治療的自然史表明，隻有50%和25%的1型SMA嬰兒在達到10.5個月大和13.6個月大時，能存活下來。中位年齡為14.4個月。如此前所披露的，1例患者死於呼吸衰竭，研究人員和獨立數據安全監測委員會認為這與治療無關。這名患者在事件發生前已表現出明顯的運動改善，與輸注5個月後費城兒童醫院嬰兒神經肌肉疾病測試(CHOP-INTEND)評分相對基線提高27分。
CHOP-INTEND評分在在治療後1個月、3個月、5個月時間點平均提高了6.9分、11.7分、14.3分，反映運動功能相對基線的改善。22例患者中有21例(95%)實現CHOP-INTEND評分≥40分。
根據Bayley-III總運動標準，接受Zolgensma治療的患者繼續達到運動裏程碑，包括1例能夠爬行的患者、1例能夠站起來的患者和11例能夠在沒有支撐的情況下坐立至少30秒的患者，而這在1型SMA嬰兒自然史上從未達到。11例患者(50%)在平均年齡為11.9個月和治療後平均8.2個月時獲得了無支撐坐著的能力。該研究中的安全觀察結果與I期START研究一致。觀察到的不良事件包括轉氨酶升高、血小板計數減少和血小板減少。
3)III期SPR1NT研究數據(截止2019年3月8日)
該研究是一項開放標簽、單臂、多中心研究，旨在評估Zolgensma一次性靜脈輸注治療攜帶2-3拷貝SMN2基因、≤6周的症狀前SMA嬰兒的安全性和有效性。2份拷貝SMN2基因患者的主要指標是18個月內獨立靜坐時間≥30秒。3份拷貝SMN2基因患者的主要指標是在24個月內無支撐站立至少3秒。
截至2019年3月8日，所有患者(18/18)均存活且無事件。在攜帶2份拷貝SMN2基因(n=8)的患者中，給藥後一個月，與基線相比，CHOP-INTEND平均改善8.9分，Bayley-III總運動平均得分在第2個月達到8.4分。本組所有患者均達到或保持了CHOP-INTEND評分50分，其中4例患者達到60分，3例患者達到最高64分。
2拷貝SMN2基因患者達到了與年齡相適應的運動裏程碑，包括4例患者可以無支撐坐立30秒，1例患者可以在輔助下站立2秒以上。未經治療的自然病史表明，2拷貝SMN2基因患者在沒有幫助的情況下永遠不能達到坐立。隨訪時間中位數為5.4個月，平均年齡為6.1個月。
SMA：三分天下
Zolgensma是諾華在2018年5月豪擲87億美元收購AveXis獲得的一款一次性SMA基因療法，目前正在接受美國FDA的優先審查，今年5月將收到審查結果，在日本和歐盟預計今年上半年和下半年收到審查結果。基於START研究的強勁數據，Zolgensma將大概率獲得美日歐3大市場批準。目前，市麵上僅有一款SMA療法，即渤健的Spinraza，該藥是一種反義寡核苷酸類藥物，2016年12月獲FDA加速批準，上市一年即2017年銷售額達8.83億美元，2018年銷售額達17.24億美元。
Zolgensma和Spinraza的競爭備受業界關注。目前，Zolgensma僅申請了1型SMA，II、III型SMA申請預計今年晚些時候提交，而Spinraza獲批用於所有類型SMA。
有分析師指出，根據AAN年會數據，Zolgensma與Spinraza似乎具有可比的療效，但Spinraza需要每4個月一次鞘內給藥，Zolgensma則僅需一次性給藥，具有一定的用藥優勢。值得注意的是，SMA領域還有另一個極具競爭力的口服產品，即羅氏的口服小分子SMN2剪接調節劑risdiplam，該藥治療1型、2型、3型SMA處於II/III期臨床，預計2019年下半年提交上市申請。銷售前景方麵，科睿唯安之前預測，Zolgensma、Spinraza、risdiplam在2023年銷售額將分別達到20.8億美元、22.6億美元、11.6億美元。
