作者：北京大學人民醫院 張海英 中國人民解放軍海軍總醫院 李樹
北京大學人民醫院消化科曾進行過一項研究，入組2011年1月-2013年6月在北京大學人民醫院消化科門診就診的長期服用(>1年)質子泵抑製劑(PPI)的患者，以健康誌願者作為對照，采用雙能X線吸收法測量左側髖關節及腰椎骨密度，並測量血清胃泌素等指標。結果表明，長期服用PPI者髖關節及腰椎發生骨質疏鬆的比例較高，且伴有高胃泌素血症，胃息肉風險增加。因此，需要關注長期使用PPI者的用藥安全。
本期用藥安全專欄將對長期應用PPI可能引起的安全性問題進行梳理。
PPI是H+/K+-ATP酶抑製劑，能在最終環節上抑製胃酸分泌，具有特異性高、抑酸作用強、持續時間長等特點，被廣泛用於酸相關性疾病的治療。臨床上常用的PPI有奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑等。近年來，PPI呈現長期使用的趨勢，且長期服用PPI者主要為60歲以上的患者，占80%以上。衛生經濟學研究顯示，全球PPI的消耗超過136億美元。隨著PPI的廣泛長期應用，其潛在安全性問題也逐漸受到重視，主要包括骨質疏鬆、骨折、感染、低鎂血症、維生素B12缺乏、胃息肉等。
骨質疏鬆與骨折
長期應用PPI可能導致骨質疏鬆、骨折等風險。自從有研究發現長期使用PPI與髖部骨折具有相關性以來，很多學者開展研究來求證PPI的長期使用是否會增加髖部骨折及其他部位骨折的風險。有研究發現，接受PPI治療1年以上的患者髖骨骨折的風險會增加[比值比(OR)=1.44]，這種現象在老年患者中更加明顯。長期接受大劑量(大於平均劑量的1.75倍)PPI治療的患者，其髖骨骨折的風險更高(OR=2.65)，而且這種相關性隨治療時間的延長而增加。
PPI產生骨質疏鬆、骨折風險的機製可能有：①腸道內pH值升高，使得碳酸鈣釋放鈣離子減少，降低了鈣離子的吸收;②PPI可能抑製破骨細胞介導的骨質吸收;③加速骨礦物質的流失，使骨密度降低，但這一機製仍有爭議。
美國食品與藥物管理局(FDA)於2012年發布了警告，指出長期應用PPI可增加骨折風險，建議患者在接收PPI治療時每年不超過3個療程(每個療程2周)。醫護人員應認識到PPI長期使用增加骨質疏鬆與骨折的風險，特別是對於使用PPI的老年患者，更應該對其臨床應用的合理性進行評估。
感染
腸道感染PPI的抑酸作用會使胃內的pH值升高，而胃酸是機體防止消化道出現菌群異常定植的重要屏障，因此PPI的使用可能會改變腸道微生物菌群，增加腸道受細菌感染的風險。
研究發現，接受PPI治療的患者發生細菌性腹瀉的風險增加。且越來越多的證據表明，PPI的使用與難辨梭狀芽孢杆菌感染存在一定的相關性，而服用PPI的老年患者受沙門氏菌和彎曲杆菌感染的風險顯著增加。因此，在給老年或慢性病患者長期使用PPI時，應更加謹慎，權衡利弊。
肺炎已有多項研究認為長期使用PPI會增加肺炎的風險，這可能是由於胃酸分泌減少，導致胃部細菌過度繁殖，從而增加了細菌進入上呼吸道的風險。
此外，有學者認為，PPI通過細胞毒性作用或誘導機體產生抗體造成中性粒細胞、自然殺傷細胞等免疫細胞損傷，進而誘發或加重感染。
然而，有研究發現，PPI的使用時間與肺炎發生風險呈負相關，即接受PPI治療時間越長，肺炎發生風險越低。一項針對英國患者的大規模病例對照研究也顯示，長期使用PPI並不會增加患者發生肺炎的風險，但對於PPI初始使用者，卻可增加其肺炎發生風險。
低鎂血症
長期使用PPI會導致低鎂血症，其嚴重表現為手足抽搐、驚厥、心律失常等。低鎂血症的這些症狀在初期往往不明顯，因此PPI引起的低鎂血症容易被忽視。PPI引起低鎂血症的機製可能是通過作用瞬時受體電位M6和M7通道，抑製小腸中鎂的吸收。
一項針對36例PPI引起低鎂血症的病例進行的綜合分析顯示，PPI在不同日常使用劑量下均會增加低鎂血症的風險。低鎂血症常伴隨低鉀血症和低鈣血症。FDA分別於2011年和2012年對PPI長期使用導致血清鎂、鈣水平異常提出了警告。
臨床醫生應該對低鎂血症這一潛在風險予以重視，尤其是對於那些同時服用利尿劑或患有慢性腎病及其他可能引起小腸鎂吸收不良疾病(瀉藥依賴、慢性腹瀉、吸收不良)的患者。建議患者進行PPI治療時，應定期監測血清鎂、血清鈣的水平。在病情允許的情況下盡量采用小劑量、短療程的治療方案。
維生素B12缺乏
食物中的維生素B12需要經過胃酸及胃蛋白酶水解才能與食物蛋白分離，遊離出來的維生素B12與R蛋白及內因子結合後在回腸末端被吸收。PPI會降低胃內酸度，從而減少機體對食物中的維生素B12的吸收。
有研究顯示，長期服用PPI的患者出現維生素B12缺乏症的風險比未服用PPI的患者高4倍。因此對於長期使用PPI的患者，需要監測其維生素B12是否缺乏，必要時給予補充維生素B12。
間質性腎炎
曾有研究報道，患者因使用PPI引發急性間質性腎炎，最終導致腎衰竭。PPI 所致急性間質性腎炎可能與特異性細胞免疫介導的反應有關，與用藥劑量、患者年齡、性別無關。
PPI損害腎髒主要表現在腰部不適、血肌酐及尿素氮升高、血尿、蛋白尿等，嚴重者可引起急性間質性腎炎，最終導致急性腎衰竭。因此醫生需要提高警惕，使用PPI者一旦出現相關症狀，應立即停藥並給予對症治療。
胃息肉與消化道腫瘤
長期使用PPI會使胃底腺息肉的發生風險增加，這與胃黏膜對低胃酸引發高胃泌素血症的囊性反應有關，但是這種形態上的改變並不存在癌變的可能性。
使用PPI會抑製胃酸的分泌，引起血清胃泌素濃度出現反應性升高， 盡管在多年使用PPI的患者中，其高胃泌素血症可能與腸嗜鉻樣細胞增生有關，但沒有證據顯示會引發腫瘤。事實上，目前隻有11例因長期持續使用胃酸抑製劑(包括組胺H2受體拮抗劑/PPI)引發高分化胃癌的病例報道。很顯然，不能以此推斷出PPI可引發消化道腫瘤這一結論。
癡呆
最近一項研究發現，PPI的使用會增加患者的癡呆風險，該研究雖然對與癡呆密切相關的影響因素(諸如年齡、性別、中風史、心血管疾病、糖尿病等)進行了校正，但卻忽視了其他因素(如飲酒史、癡呆家族遺傳史、高血壓等)對癡呆發生的影響，而這些因素可能會影對響對於結果的判斷。
PPI引發癡呆的具體機製尚不明確，推測可能與PPI能夠改變β-澱粉樣斑塊的形成過程有關。
小結
很多酸性相關疾病患者均需要服用PPI進行治療，而PPI引起的不良反應呈現多樣化。對於長期服用PPI的患者，更應重視其可能引起的不良反應。PPI所致的不良反應幾乎累及身體各個器官係統，為了使PPI能安全、有效、經濟、合理地應用於臨床，應嚴格掌握PPI的適應證，以合理的劑量和療程正確應用PPI，減少不必要的使用。此外，對營養不良、合並慢性病、高齡、骨質疏鬆等高危人群，應謹慎評估PPI的用藥風險和獲益。
