作者：清華大學附屬北京市垂楊柳醫院 夏文斌 楊嘯白
阿司匹林麵世一百多年來，新的藥理作用不斷被研究和認知，除了最初的解熱、鎮痛作用外，其抗血小板聚集作用現已在心腦血管疾病的一、二級預防中發揮著舉足輕重的作用。目前，多篇國際、國內的指南或共識都相繼推薦阿司匹林作為心腦血管事件的一級預防用藥。一些專家認為阿司匹林作為預防用藥的使用率不足;也有專家認為醫生對阿司匹林潛在出血風險及其他藥物不良事件的發生風險認識不足。
對於長期服用阿司匹林的慢病患者，必須醫、藥、護團隊合作，並對患者及其家屬進行教育。多方共同進行用藥風險監測與管理，才能使患者獲得最大受益。本文就阿司匹林用藥相關風險的關注重點、危險因素、監測管理和防範措施進行討論，借此引導醫、藥、護團隊合作，實施阿司匹林全程用藥風險監測與管理，使慢病患者的阿司匹林預防用藥獲益最大化。
阿司匹林相關過敏反應
有關服用阿司匹林後引起過敏反應的文獻報道，主要涉及阿司匹林哮喘、過敏性蕁麻疹、過敏性紫癜、阿司匹林相關小麥依賴運動誘發過敏性休克等，部分患者服用阿司匹林後可出現低血壓、喉頭水腫、意識喪失等嚴重全身性過敏反應。
阿司匹林過敏反應機製複雜，部分患者過敏反應強度呈劑量依賴性，部分患者出現與其他非類固醇類抗炎藥(NSAIDs)交叉過敏反應。
風險因素
既往有阿司匹林或其他NSAIDs 過敏史者;有小麥過敏或其他藥物過敏史者;有支氣管哮喘、花粉熱、鼻息肉、難治性鼻炎病史或慢性呼吸道感染疾病者;有慢性蕁麻疹、皮膚瘙癢、風疹等過敏危險因素者。
風險監測時段
有過敏風險因素的患者一般在服用阿司匹林後10～180 min，可出現嚴重的哮喘發作或其他過敏性症狀，必須緊急救治。
風險防範要點
1.臨床醫生為患者首次處方阿司匹林時，必須仔細詢問患者既往用藥史和過敏史、家族史等，必須排除患者是否有支氣管哮喘、鼻息肉等高危因素。
2.有阿司匹林或其他水楊酸鹽過敏史者，或既往服用NSAIDs曾誘發哮喘發作的患者，禁忌使用阿司匹林。
3.對於過敏風險高的患者，建議至少在服用阿司匹林後60 min內，密切監測患者，關注其呼吸道症狀及其他過敏性體征變化情況，一旦發現有過敏性不良反應發生，應及時處理，防止進一步惡化成致死型嚴重過敏反應。
阿司匹林相關消化道不良反應
消化道不良反應，是口服阿司匹林最常見的不良反應，從輕微消化不良到致命性消化道潰瘍出血和穿孔，都有涉及。
常見的症狀包括惡心、嘔吐、上腹不適或疼痛、腹瀉、嘔血、黑便等，常見的病變有消化道黏膜糜爛、潰瘍、威脅生命的消化道出血及穿孔、較少見的腸道狹窄等。
風險因素
1.阿司匹林所致的消化道損傷風險隨給藥劑量加大而明顯增加。有文獻報道，服用阿司匹林劑量>200 mg/d的患者與<100 mg/d的患者相比，總出血事件發生率增加3倍。
2.老年患者是阿司匹林所致消化道損傷的高危人群，年齡越大，危險越大。有文獻報道， 使用小劑量阿司匹林(75 mg/d)患者的消化性潰瘍穿孔發生率：年齡≤65歲者為0.1‰，年齡>65歲者為1.07‰。
3. 幽門螺杆菌(Hp)感染可加重阿司匹林的消化道損傷作用;聯用抗血小板藥物和(或)抗凝藥物，可使上消化道出血風險增加2～7倍;合用NSAIDs或糖皮質激素的患者，消化道損傷風險增加。
4.吸煙、飲酒等因素也可加重阿司匹林的消化道損傷作用。
風險監測時段
服藥後12個月內為消化道損傷的多發階段，服藥3個月時達消化道損傷風險高峰。
風險防範要點
1.按照《抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識(2012更新版)》的建議，應規範使用抗血栓藥物，並按流程對高危患者進行評估和篩查。阿司匹林長期使用的最佳劑量為75～100 mg/d。
2.嚴格掌握長期聯用抗血栓藥物的適應證，並調整至最低有效劑量。
3.對於長期服用抗血小板藥物的高危人群應篩查並根除Hp，可聯合應用PPI或H2受體阻斷劑(H2RA)進行防治。
4.對於阿司匹林所致的潰瘍、出血患者，不建議用氯吡格雷替代阿司匹林治療，推薦阿司匹林聯合PPI治療。
5.關於阿司匹林相關胃腸道不良反應，多數患者沒有典型疼痛症狀，易漏診。服藥期間應注意觀察有無黑便，或定期進行便潛血或血常規檢測。
6. 近年有研究發現，PPI是心梗的獨立危險因素。鑒於此，對於有心血管高危因素的患者，選擇PPI預防消化道損傷時須慎重[《抗栓治療消化道損傷防治中國專家建議(2016·北京)》]。
阿司匹林相關出血性不良事件
阿司匹林和其他抗血小板治療藥物一樣，在發揮藥理作用的同時，必然伴隨出血風險增加。
阿司匹林可能引起的輕微出血不良事件一般包括牙齦出血、痔出血、皮膚淤斑等。
阿司匹林引起的潛在致命的嚴重出血不良事件雖然少見，但也有過文獻報道，包括嚴重消化道出血、出血性腦卒中、全身多髒器出血等，應當特別引起慢病管理醫務工作者的重視。
風險因素
1.老年患者(>65歲)的出血性不良事件發生風險相對較高。一方麵由於老年患者常存在動脈硬化、血管彈性減弱等狀況，出血風險增加;另一方麵，老年患者肝腎功能減弱也可能延長阿司匹林在體內的代謝時間，進一步加大出血風險，年齡越大，危險越大。
2.出血風險隨阿司匹林劑量增大而增加。據文獻報道，小劑量阿司匹林長期治療可輕微增加顱內出血風險，年發生率<0.1%。阿司匹林增加顱內出血風險主要與使用阿司匹林劑量過大或與其他抗凝藥物合用有關。
3.有基礎病史者，如高血壓等，血壓控製不好可增加出血風險。
4.吸煙、飲酒等因素及外傷史等情況，也可增加出血風險。
風險監測時段
長期用藥全過程中可能有潛在出血風險的時段。
風險防範要點
1.關注老年高危患者的複診評估，確認阿司匹林長期使用的劑量為75～100 mg/d。
2.詢問複診患者並教育患者，注意觀察是否有皮膚淤斑、牙齦出血等症狀，特別注重培養患者對出血風險識別的意識，即使有輕微出血症狀，也應及時就診告知醫生，便於醫生及時評估和調整抗血小板藥物治療的方案。
3.對複診患者可定期監測血常規、尿常規、便潛血、凝血功能等，測定血小板計數和血小板聚集力;對高危患者必要時行內鏡檢查等，及時發現潛在出血風險，及時處理。
4.教育患者提高對阿司匹林出血風險的防範意識。患者就診時，須告知診治醫生或護士服藥情況，以防止在實施有創操作時增加出血風險，如靜脈穿刺、拔牙等，可增加按壓時間避免出血。患者外傷等急診就醫時，也應及時告知接診醫生正在服用阿司匹林，以便醫務人員及時防範出血風險擴大化。
患者在日常生活當中，即使是輕微外傷，也要比常人更加注意止血;當發生磕碰頭部等外傷情況，即使輕微，也應及時就醫觀察，防止潛在的顱內出血。(案例：一名退休教師，62歲，家庭春節大掃除時，不慎磕碰頭部，自覺症狀尚可，沒有就診。次日早晨，家人發現退休教師未起床，無法喚醒，立即撥打120送急診救治，檢查結果提示是顱內出血。)
阿司匹林相關其他不良反應
阿司匹林可與抗痛風藥物競爭腎小管尿酸的消除，從而減弱促尿酸排泄藥物的作用，因此長期使用可造成尿酸升高。但根據2013版《高尿酸血症和痛風治療的中國專家共識》，阿司匹林作為心血管疾病基本用藥，不建議停用。
阿司匹林大劑量服用，可產生水楊酸鹽的毒副作用，如腎損傷、耳鳴、耳聾等不良反應。小劑量服用阿司匹林，可減少相關不良反應的發生。
心腦血管疾病高危人群擅自停用阿司匹林帶來的風險也可能是致命性的。有文獻報道案例，某既往有高血壓、冠心病、陳舊性心梗和高脂血症病史的老年女性，在服用阿司匹林75 mg/d約7年時，偶然出現牙齦出血，即自行停藥，4日後淩晨發生急性廣泛前壁心肌梗死、急性左心衰急診就醫。經反複追問病史，患者發病前無情緒激動、勞累、感染等其他可能誘發急性心梗的直接誘因，推測此次發病與停用阿司匹林後環氧化酶活性迅速恢複、血栓素A2急劇增加有關。所以臨床也應注意防範阿司匹林停藥相關的血栓栓塞事件。
風險防範要點
1.醫生與藥師都有責任教育患者服用阿司匹林的目的是抑製血小板聚集，防止血栓事件發生，強調長期規律遵囑服藥的重要性和必要性，確保患者依從性。個人自行停藥不能超過2天。必要時，應及時就醫谘詢是否需要調整治療方案。
2.詳細交待如下服藥注意事項。
用法腸溶製劑應空腹吞服，不可掰開或嚼碎，以減少食物影響，促進藥物盡快到達腸腔崩解、起效;非腸溶劑型應飯後服用，減少胃腸刺激。建議優先選擇質量較好的腸溶製劑，減少胃腸道不良反應發生。
用量通常每日75~100 mg、頓服。嚴格遵醫囑劑量服藥，切勿自行增減劑量或合用其他同類藥物或保健品。
服藥時間無論晚上還是晨起服藥，隻要固定時間、每日堅持遵醫囑服用，都能達到理想的抗血小板聚集效果。
漏服可在記起時立即服用單次劑量，但如果記起時間已接近下一次服藥，則不應補服，直接服用單次劑量即可，切勿一次服用雙倍劑量。
不良反應出血為最主要的不良反應，並以消化道、皮膚、牙齦、鼻黏膜等的出血為常見，服藥全程都要注意觀察是否有潛在出血症狀,如胃部不適、黑便、皮膚瘀斑等。出現疑似不良反應，請及時就醫。
其他就診時請告知醫師正在服用的全部藥物及劑量，避免不良的藥物相互作用;遇有侵入性操作或手術時，亦應提前告知醫師包括阿司匹林在內的全部在服藥物，便於醫師調整藥物及確定操作或手術時間。
臨床醫師建議
作者：北京大學第三醫院心血管內科 李蕾
為患者首次處方阿司匹林時，如何評估患者的適宜性和用藥風險?
首先評估患者應用阿司匹林的臨床適應證，根據不同患者人群分為一級預防和二級預防兩個層麵。
1.一級預防總體原則應根據患者的危險分層，選擇中高危患者給予阿司匹林。
合並下述3項及以上危險因素者應考慮給予阿司匹林進行一級預防：①男性≥50歲或女性絕經期後;②高血壓(血壓控製到<150/90 mmHg;③糖尿病;④高膽固醇血症;⑤肥胖(體質指數≥28 kg/m2);⑥早發心腦血管疾病家族史(男性<55歲、女性<65歲發病史);⑦吸煙。此外，合並慢性腎髒病的高血壓患者也建議使用阿司匹林，推薦劑量為75~100 mg/d。
2.二級預防適應證毋庸置疑，確診以下疾病患者，若無過敏或禁忌，均應長期服用75~100 mg/d的阿司匹林：①冠心病，包括穩定型心絞痛、急性冠脈綜合征和接受冠脈血運重建的患者;②腦血管疾病;③外周血管疾病。
其次，所有患者使用阿司匹林前均應仔細權衡獲益-出血風險比。
總體來說，以下患者服用阿司匹林出血風險升高：①65歲以上老年人，尤其是80歲以上的高齡患者;②女性;③消化道潰瘍;④長期服用非類固醇類抗炎藥(NSAIDs);⑤貧血和(或)血小板減少症;⑥未控製的高血壓;⑦臨床存在出血傾向;⑧既往大出血或出血性卒中;⑨房顫或長期抗凝治療;⑩高出血風險評分，例如非ST段升高心肌梗死(NSTEMI)患者采用CRUSADE出血評分係統，高危和極高危出血風險明顯升高;⑪吸煙和飲酒;⑫聯用螺內酯或抗抑鬱藥物。
高危心血管疾病風險的老年患者，同時也是易發生消化道損傷的高危人群，對於這類患者如何平衡風險和獲益，是否選用或如何選用阿司匹林?
抗血小板藥物對於此類人群是雙刃劍，當出血風險和缺血風險並重時，應結合前述危險因素的評價指標，結合心血管疾病的缺血風險，進行充分臨床綜合評估，製定嚴謹的抗血小板治療策略。
1.針對急性冠脈綜合征患者，建議采用CRUSADE出血評分係統進行風險評估：根據紅細胞壓積、血肌酐清除率、心率、性別、收縮壓，以及有無心力衰竭、糖尿病和血管疾病等各項進行評分。將患者出血風險進行分級，對於高危和極高危患者，應結合臨床缺血風險慎重選擇阿司匹林;如服藥後發生明顯臨床出血事件，應考慮單藥抗血小板治療，如嚴重大出血，甚至威脅生命，則應完全停用抗血小板藥物。
2.如果存在以下情況，且缺血風險大於出血風險，仍建議服用阿司匹林：①雙抗治療後再次發生缺血事件;②支架相關並發症;③急性冠脈綜合征;④男性;⑤糖尿病;⑥左心室功能不全;⑦既往心肌梗死;⑧周圍性血管疾病;⑨既往缺血性卒中;⑩氯吡格雷無應答;⑪冠脈複雜病變;⑫冠脈支架因素，如支架貼壁不全、支架重疊或殘餘邊緣夾層等。
