在小兒麻醉專場的一場辯論賽備受矚目。來自海內外的8位知名專家就"麻醉對小兒術後認知或發育影響"為題進行了一場精彩的辯論賽。專家們深入淺出，將世界範圍內麻醉對小兒術後認知或發育影響的相關研究進行了剖析，討論了麻醉醫生對個別研究認識的誤區，同時也在辯論中達成了某些共識。本文將結合最新的研究動態，就全麻藥是否對嬰幼兒神經係統發育造成損害為題展開評述。
據報道，在美國每年就有多達600萬的兒童(其中新生兒約150萬)接受麻醉手術。"我們家孩子麻醉後會不會變傻?"這是家長們經常向麻醉醫生提出的問題。2009年Wilder等通過大樣本的回顧性研究發現，年齡小於3歲、接受3次以上麻醉、麻醉時間長於3 h的患兒在中學階段的學習能力要明顯低於未經曆麻醉和手術的患兒。此後，關於全麻藥對發育期神經係統影響的基礎研究呈井噴之勢。然而，在輿論一片傾向全麻藥物神經毒性作用的同時，也有一部分研究者仍然堅持著全麻藥物使用安全的觀點，甚至有些研究指出適當的麻醉劑量還有可能促進某些神經功能。最引人矚目的是，Davidson等2016年在《The Lancet》上發表的多中心隨機對照試驗研究，其結果顯示，嬰兒在短時間(<1 h)全麻暴露下並不會影響其早期(2歲時)的認知功能。
權威雜誌的結論往往有著很強的輿論導向性，一時間，人們又倒向了全麻藥物使用安全的觀點，認為大部分神經毒性結果均來自實驗研究，有些條件並不能代表臨床。兩個觀點究竟孰是孰非?大眾對一個研究結果的理解往往會斷章取義、以偏概全。其實，嚴謹的學者一眼就會看出兩個研究並非矛盾，二者都有著非常嚴格的限定條件。那麼，我們麵對眾多的實驗研究結果是否也注意到每一個實驗的細節呢?筆者將對近年來的實驗研究進行解析，試圖總結歸納全麻藥對發育期神經係統影響的條件以及規律。
一、全麻藥對發育期神經係統的損害作用
全麻藥對發育期神經係統損害作用的實驗研究，目前比較公認的是始於1999年，由Ikonomidou等發表於《Science》的研究，指出幼年(7日齡)大鼠長時間(至少8 h)氯胺酮處理會引廣泛的神經元凋亡。此後，各種有關全麻藥物神經毒性的基礎研究開始流行起來。其中，與氯胺酮同樣是作為小兒常用全麻藥物異氟醚和七氟醚的神經毒性作用也被廣泛報道。Kong等通過給予孕鼠高濃度(3%)的異氟醚麻醉，觀察到其幼鼠出生後海馬區神經元凋亡明顯增加，以及青少年時期空間學習記憶能力的受損。Chung等則觀察到七氟醚(2.5%～3.5%)麻醉6 h引起新生小鼠神經元退行性變以及成年後的學習記憶受損。除此之外，許多麻醉藥物，如戊巴比妥、水合氯醛、地西泮、咪達唑侖、丙泊酚、一氧化二氮、氟烷、恩氟醚、氙氣等均被報道對發育期神經係統的損害作用。而幾種麻醉藥物的聯合使用則對神經元的凋亡作用更加明顯。
綜合以往，這些研究的條件幾乎都是高濃度(>1 MAC)以及長時間麻醉(>4 h)。這種方式很有可能對全身係統帶來額外的影響，而早期的研究很少對其它影響因素進行討論或者排除。直到近些年，許多研究開始注意到了動脈血氣的問題，然而通過不同的實驗設計，仍然證明了全麻藥本身對發育期神經係統的影響。Stratmann等通過給對照組實驗動物吸入二氧化碳以排除異氟醚麻醉導致的呼吸抑製所帶來的影響，除去呼吸抑製本身，異氟醚(1 MAC)麻醉在麻醉2、4 h仍能夠顯著增加神經元凋亡。Edwards等實驗發現2.9%七氟醚麻醉會引起呼吸抑製從而改變動脈血氣，2.1%並無顯著影響;而即便是2.1%七氟醚，經過6 h的麻醉仍然能夠引起明顯的神經元凋亡。筆者研究團隊則通過給新生大鼠連續3 d采用2.1%七氟醚麻醉2 h的方式，發現在前額葉皮層的NMDA受體亞基組成發生了變化，這種變化一直持續到青少年期，而海馬區則無明顯變化，並且導致成年後自發活動的增強(多動)以及部分工作記憶的受損。通過以上研究我們可以發現，至少在高濃度或者長時間條件下，全麻藥物對發育期中樞神經係統的損害作用是肯定的。
二、全麻藥對發育期神經係統的促進作用
雖然到目前為止，大多數基礎研究仍然堅持全麻藥對發育期神經係統有損害作用的觀點，然而許多研究均指出低濃度或者短時間的麻醉並不產生明顯影響，還有少數研究結果截然相反。Li等研究顯示，孕鼠吸入1.3%異氟醚能夠降低胚胎鼠的神經元凋亡，並且在出生後成年期的空間學習記憶能力與對照組相比顯著提高。筆者研究團隊一直以來也在從事全麻藥神經毒性的研究，最近的研究結果顯示，出生後4～6 d的新生大鼠吸入1.8%七氟醚4～6 h可引起海馬區齒狀回神經元增殖，並導致其在成年後齒狀回依賴的學習能力明顯增強。不僅如此，在一些體外實驗中，研究者們還發現將神經幹細胞暴露在七氟醚臨床麻醉濃度的環境中1 h會促進其增殖，然而暴露6 h會抑製神經幹細胞增殖並促進其凋亡。通過給人類神經幹細胞進行不同濃度不同時程的異氟醚處理發現，低濃度(≤0.6%)短時間(≤6 h)異氟醚處理能夠促進神經幹細胞增殖與分化;相反，高濃度(≥1.2%)長時間(≥12 h)處理則造成神經幹細胞凋亡以及分化抑製。Sall等觀察到丙泊酚對幼年大鼠海馬神經祖細胞分化呈濃度依賴性的促進作用，但在高濃度(臨床麻醉濃度以上)下發現了其毒性作用。綜上所述，能夠促進神經係統發育的全麻藥物主要是以GABA受體為靶點，而且是在相對較低的藥物濃度下。
三、神經元的凋亡與新生
在出生後，即便是過了神經爆發生長期，海馬齒狀回和側腦室室下區仍有新生神經元的產生。就海馬齒狀回而言，神經祖細胞由齒狀回內層的神經上皮生成並向顆粒層的外層逐漸遷移，在遷移過程中發生分化、增殖並逐漸成熟變成顆粒細胞補充到海馬神經環路中，發揮與認知相關的生理功能。有研究指出，大鼠的齒狀回神經發生高峰期在出生後6 d左右，而且為了構造程序化的神經環路，新生神經元產生的數目要遠遠多於係統所需，未能參與到神經環路的顆粒細胞則進入程序性凋亡。對於成熟神經係統，神經環路已經趨於穩定，不再需要太多的新生神經元補充，神經發生和凋亡機製與發育期相比被明顯抑製。因此，在神經爆發生長階段，伴隨著大量的神經元凋亡以及新生。
研究報道，在大腦成熟階段，約有70%的新生神經元發生程序性凋亡。這種生理性凋亡對中樞神經係統的構建有著相當重要的作用。新生神經元的興奮性決定著其存活與發育，包括最初Ikonomidou等在內的許多研究，均證實了全麻藥引起的神經元凋亡是通過抑製神經元興奮性導致的。幾乎所有報道全麻藥物引起神經元凋亡的研究對象都是處在神經爆發生長期階段。而且，筆者團隊在尚未發表的研究中證實了幾種全麻藥引起發育期神經元凋亡數量的增加，但並不改變凋亡的模式以及神經元的種類。因此，有學者就指出，目前仍無法確定全麻藥引起的凋亡是否是那些本該發生生理性凋亡的神經元。但是，不可否認過度的神經元凋亡的確可以影響神經係統的功能。然而，在常規的臨床麻醉中可能就極少引起這種過度的神經元凋亡。也許這就是全麻藥對神經功能損傷的基礎研究雖多，但在實際臨床中報道相對較少的原因之一。不僅僅是麻醉藥，任何可能導致在神經爆發生長期神經元過度凋亡的因素，均有可能導致遠期神經功能的受損。Wilder等雖然總結出幼兒在經曆多次全麻手術後，在中學階段的學習能力明顯降低，但同時還強調了該研究結果並不能排除麻醉以外的因素。先天神經係統的缺陷、外科手術以及其它藥物應用都有可能是潛在的幹擾因素。
在前麵列舉的文獻中還看到，以GABA受體為靶點的一些全麻藥在低濃度下反而可以促進神經新生，而最終導致相應神經功能的增強。其中原因又在哪裏?傳統觀點認為，GABA是中樞神經係統最主要的抑製性神經遞質，其實，GABA在某些特定的條件(比如發育期)下也可表現為興奮作用。GABAA受體主要介導Cl-進出細胞，成熟神經元內Cl-濃度較低，當GABA與GABAA受體結合打開通道時，Cl-會順著濃度/電勢能差流向細胞內而引起細胞膜的超極化導致抑製作用的產生。在發育早期神經元細胞膜Cl-轉運體蛋白(NKCC1/KCC2)的表達失衡導致了細胞內Cl-濃度過高。此時，當GABAA通道開放時，Cl-反而從細胞內流向細胞外引起細胞膜去極化導致興奮作用。這就是GABA既可產生抑製性又能產生興奮性作用的原因所在。
另外，對於生長發育期的GABAA受體，其激動劑可根據濃度的不同而產生截然相反的作用，即低濃度的GABAA受體激動劑可引起去極化的興奮作用，而高濃度的激動劑反而通過"分流"作用產生抑製效果。分流抑製是由於大量GABA受體開放，導致GABA通道電導急劇增加，分得大部分跨膜電流，從而抑製其它興奮性通道的作用。因此，具有GABAA受體激動劑效果全麻藥物就有可能因濃度的不同對神經祖細胞產生雙重作用。雖然Sall等的研究指出丙泊酚對神經祖細胞分化的促進作用並不依賴於GABA受體，但實驗方法有待商榷。該研究采用Bicuculine拮抗GABA受體進行實驗觀察，這本無可厚非。
但即使是在沒有進行丙泊酚處理的情況下，Bicuculine本身就沒有引起神經祖細胞分化的改變。這就與既往研究中關於神經祖細胞或新生神經元的增殖與分化主要依賴GABA興奮性的研究結論相違背。究其原因，很有可能是因為Bicuuline不僅僅是GABAA受體的拮抗劑，它還是鈣激活鉀離子通道的阻滯劑。而抑製鈣激活鉀離子通道可促進動作電位的產生。Bicuculine一方麵通過拮抗GABAA受體降低神經祖細胞的興奮性，而另一方麵通過阻滯鈣激活鉀離子通道促進神經祖細胞的興奮性，其結果很有可能造成神經祖細胞的分化沒有受到影響。綜合以上，筆者認為以GABA受體為靶點的全麻藥在低濃度下很有可能激活神經祖細胞從而促進其增殖與分化。
通過上麵的評述，可以發現加入到海馬回路中成熟顆粒細胞的數量，對學習記憶功能相當重要，而這一過程取決於齒狀回神經元增殖/凋亡的平衡。而不同麻醉藥以及不同麻醉方式均有可能通過打破該平衡，對中樞神經係統產生影響(包括損害以及促進作用)。因此，在回答全麻藥對嬰幼兒神經係統究竟有無損害的問題上就要充分考慮麻醉對象的基本情況(年齡、病史等)、手術情況(手術類型、手術時間、手術次數等)、麻醉方式(藥物種類、藥物濃度)以及其它藥物的使用情況。這也符合現在所提倡的精準麻醉、安全麻醉方針。總之，筆者希望通過本文能夠解答一些關於全麻藥對發育期中樞神經係統影響的疑惑，以期為在今後的基礎和臨床科研中提供線索和思路。
