近年來，隨著醫藥行業的快速發展，血液係統惡性腫瘤的治療也發生了巨大改觀。2016年，美國食品和藥物監督管理局(FDA)新批準了2種新型血液學藥物：2種新藥包括第一代B細胞淋巴瘤2抑製劑venetoclax和第一個被批準治療惡性血液腫瘤的免疫檢查點抑製劑nivolumab;另外，FDA也批準了去纖苷鈉(Defibrotide)治療經血液或骨髓造血幹細胞移植(HSCT)後肝小靜脈閉塞(VOD)並伴有腎或肺異常的成人和兒童患者。
Venetoclax獲伴del(17p) CLL治療批準
Venetoclax是首個被批準的口服小分子BCL-2抑製劑，可治療伴del(17p)以及之前已接受至少一種療法的慢性淋巴細胞白血病(CLL)患者。伴del(17p)的CLL患者預後最差，中位生存期僅2—3年。
BCL-2在細胞凋亡(程序性細胞死亡)中發揮重要作用，可阻止一些細胞(包括淋巴細胞)的凋亡，並且在某些類型癌症中過度表達，與耐藥性的形成相關。但BCL-2蛋白家族成員靶向蛋白質相互作用大大增加了臨床應用的挑戰性。首個BCL-2抑製劑Navitoclax在治療CLL上具有顯著療效，但因限製性血小板減少症被叫停。Venetoclax是一種navitoclax結構修飾的結合分子(對BCL-2具有特異性，同時保留循環血小板的BCL-XL)，Venetoclax與BCL-2蛋白的直接結合使其具有良好的藥物毒性。
Venetoclax突破性療法的審批主要基於一項開放性、單臂2期研究結果。該研究納入107例del(17p)複發/難治性CLL患者，並給予每周劑量遞增的venetoclax治療，同時進行腫瘤溶解綜合征預防。中位隨訪12.1個月後，客觀反映率(ORR)為79.4%，首次反應的中位時間為0.8個月，中位反應持續時間未達，10%的患者達到了伴血血液不完全恢複或結節部分緩解(PR)的完全緩解(CR)。
最常見的3-4級不良反應包括中性粒細胞減少症、感染、貧血和血小板減少症。21%的患者因毒性反應需減小劑量，8%的患者中止治療。另外，腎功能減弱的患者(肌酐清除率<80 mL/min)是具有TLS風險，可能需要更密集的預防和監測。
伴del(17p)的CLL患者預後極差，因此venetoclax的出現代表了這類疾病治療的巨大進展。目前，venetoclax是伴或不伴del(17p)/TP53突變的複發/難治性CLL的推薦治療方案之一，但很難與標準方案如依魯替尼單藥方案以及與idelalisib+利妥昔單抗的聯合方案的療效進行直接比較。
2期RESONATE-17研究數據顯示，依魯替尼單藥方案使伴del(17p)的CLL患者ORR為81%，這與venetoclax的療效數據相近。某些患者因素如之前接受的治療方案的數量及類型、分子學特征，都有可能影響治療方案的選擇，未來研究需進一步明確venetoclax治療伴del(17p)的CLL患者時的最佳聯合方案以及與其他藥物聯合應用時的用藥順序。
nivolumab，首個獲血液腫瘤治療批準的免疫檢查點抑製劑
程序性死亡分子1(PD-1)/PD-1的配體(PD—L)屬於抑製性共刺激分子，能對免疫反應的產生起負調節作用。腫瘤細胞可以利用PD-1免疫檢查點通路避免免疫監視。在實體腫瘤中，阻斷PD-1可產生顯著的抗腫瘤活性。Nivolumab是一種抗PD-1單克隆抗體，是首個在歐盟批準治療惡性血液腫瘤的PD-1抑製劑，可治療rentuximab vedotin或自體幹細胞移植(ASCT)後的複發/難治性cHL成人患者。2016年5月，FDA也已授予該藥治療cHL的突破性藥物資格。
這兩項審批主要基於2期CheckMate-205試驗和1期CheckMate-039試驗的總體反應率。研究人員分析了95例ASCT後或brentuximab vedotin治療後複發或難治的cHL患者的療效數據。客觀響應率為66%，6%的患者達到完全緩解，60%的患者達到部分緩解。12個月時，無進展生存率為57%。中位響應時間為13.1個月。23%的患者病情穩定。
藥物安全性分析顯示，21%的患者發生了嚴重的不良反應，其中最常見的有輸液相關反應、肺炎、胸腔積液、發熱、皮疹等。23%的患者因不良反應而推遲治療，4.2%的患者因不良反應中斷治療。6名患者經nivolumab治療後死於移植相關並發症。因此，應用nivolumab時需謹慎注意並預防：免疫相關反應如肺炎、腸炎、肝炎、腎炎、腎功能障礙、內分泌疾病、皮疹等;輸液反應;免疫治療後異基因HSCT相關並發症。
去纖苷鈉(Defibrotide)獲移植後肝靜脈閉塞病治療批準
去纖苷鈉是一種多脫氧核糖核普酸鹽，具有一定的纖維蛋白溶解和抗血栓活性，能促使前列腺環素樣物產生，並從血管組織內釋放到循環中。該藥用於治療經血液或骨髓造血幹細胞移植(HSCT)後肝小靜脈閉塞(VOD)並伴有腎或肺異常的成人和兒童患者。肝小靜脈閉塞由於肝髒的一些血管堵塞，引起水腫和肝內的血流量減少，這種狀況會導致最嚴重的肝損傷。該藥是首個獲FDA批準用於治療重度肝小靜脈閉塞這種罕見致命性肝病的藥物。
該項審批基於一項75例患者的2期試驗、102例患者的3期試驗和額外351例患者的擴大型試驗。試驗中所有患者均在HSCT後被診斷為肝VOD且伴有腎髒或肺功能紊亂。在2期試驗中，移植後存活100天的患者占44%，而3期試驗中占38%，而擴大型試驗中占45%，而FDA在一篇報道中注意到預計未經去纖苷治療的嚴重肝VOD患者的100天生存率為21%-31%。
該藥安全性的數據基於176例患者。最常見的不良反應包括低血壓、腹瀉、嘔吐、惡心和鼻出血。最常見的嚴重不良反應包括低血壓和肺泡出血。去纖苷鈉的獲批極大地滿足了移植患者繼發該類罕見致命性並發症的治療需求。
去纖苷鈉是目前唯一一個被 FDA 批準治療經血液或骨髓造血幹細胞移植 (HSCT) 後發生肝小靜脈閉塞 (VOD) 並伴有腎或肺異常的成人和兒童患者。雖然源於隨機對照試驗的安全性數據尚不充分，但可獲得的療效數據證實了去纖苷鈉可顯著改善100天後的生存率。
結語
2016年，除了批準上述三種新藥治療適應症之外，FDA還擴大了兩個抗CD20單克隆抗體obinutuzumab和ofatumumab以及一個抗CD38單克隆抗體daratumumab的治療適應症。更多詳情，請關注後續更新~
