病例1利拉魯肽聯合二甲雙胍治療胰島素短期強化後2型糖尿病
第三軍醫大學第二附屬醫院內分泌科 段煉 鄭宏庭
一般情況
患者女，44歲， 3年前被診斷為“2型糖尿病”。自行服用二甲雙胍、格列齊特，未正規監測血糖，自覺控製較好。4個月前停用上述藥物，改用“知蜂糖”，血糖控製差，自測空腹血糖（FPG） 10 mmol/L，門診查隨機末梢血糖18 mmol/L。否認心髒病、高血壓、腎病等病史。
查體
身高156 cm，體重63 kg，腰圍76 cm，體質指數（BMI）25.89 kg/m2。血壓128/84 mmHg，脈搏78 次/分。甲狀腺、心、肺、腹無明顯異常。雙下肢無水腫，雙側足背動脈搏動可。
輔助檢查
尿糖（+++），尿酮體（+）。總膽固醇（TC）6.55 mmol/L，甘油三酯（TG）1.95 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C） 4.16 mmol/L。糖化血紅蛋白（HbA1c）8.4%。胰島素釋放：0 min 1.3 μU/ml，30 min 14.92 μU/ml，60 min 10.96 μU/ml，120 min 12.71 μU/ml，180 min 8.49 μU/ml；C肽釋放：0 min 1.22 ng/ml，30 min 3.96 ng/ml，60 min 4.18 ng/ml，120 min 5.52 ng/ml，180 min 4.54 ng/ml。超聲提示脂肪肝。肝腎功能正常。
診斷
2型糖尿病（T2DM），非酒精性脂肪肝，混合性高脂血症
治療經過
患者胰島素早相分泌差，高峰後延，長期治療不規範。入院後予以口服二甲雙胍（0.5 g tid）+精蛋白鋅重組賴脯胰島素（50R）（早10 U，中6 U，晚8 U）強化治療，配合辛伐他汀（40 mg qd）調脂。2周後門診複查FPG 5.8 mmol/L，餐後血糖（PPG） 7.9 mmol/L，患者要求調整治療方案，遂停用精蛋白鋅重組賴脯胰島素（50R），改為利拉魯肽（0.6 mg qd）+二甲雙胍（0.85 g bid），1周後調整為利拉魯肽（1.2 mg qd）+二甲雙胍（0.85 g tid），劑量調整1周後利拉魯肽再次增至1.8 mg qd，二甲雙胍劑量不變。劑量調整期間，患者自述有大便不規律及打嗝，繼續使用症狀緩解。
1月後隨訪，體重下降3 kg，腰圍73 cm，FPG 6.8 mmol/L，PPG 7.8 mmol/L。3月後隨訪，體重下降7 kg，BMI 23.42 kg/m2，腰圍69 cm，FPG 5.9 mmol/L，PPG 7.9 mmol/L，HbA1c 5.9%，遊離T3（FT3）4.5 pmol/L，遊離T4（FT4）16.4 pmol/L，促甲狀腺激素（TSH） 5.230 mIU/L，甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）21.1 IU/ml，甲狀腺過氧化酶（TPO）22 IU/ml，甲狀腺球蛋白（Tg）26.82 μg/L，血澱粉酶 64.00 IU/L，TC 6.10 mmol/L，TG 1.61 mmol/L， LDL-C 3.67 mmol/L。期間未出現惡心、嘔吐及低血糖症狀。
討論
對病程較短的2型糖尿病患者，如何選擇胰島素短期強化後的治療方案，使其更符合患者病理生理特點是臨床麵臨的難題。近年來，以患者為中心個性化治療成為選擇降糖方案的主要標準，若能在血糖平穩達標的同時兼顧合並的心血管危險因素，如體重增加、脂代謝紊亂，減少低血糖發生，並能保護殘存β細胞功能，可使患者在血糖達標的同時，取得更多終點獲益。
該患者有如下臨床特點：① 病程3年，胰島功能尚存；② BMI 25.89 kg/m2，混合性高脂血症，非酒精性脂肪肝。入院前因未正規監測及治療，入院時血糖水平較高，經預混胰島素類似物聯合二甲雙胍強化治療2周後血糖達標。胰島素強化解除高糖毒性後，下一步治療方案的選擇應遵循上述病理生理特點及患者意願。2012年4月美國糖尿病學會（ADA）和歐洲糖尿病研究學會（EASD）關於2型糖尿病高血糖治療的立場聲明強調以患者為中心治療。患者擔心低血糖症狀、治療方案對已有生活方式的影響以及治療後體重增加。根據《中國2型糖尿病防治指南（2010年版）》，在治療路徑上，患者無二甲雙胍使用禁忌，二甲雙胍應為首選藥物。噻唑烷二酮類藥物產生水鈉瀦留效應，會增加心血管事件風險；加用胰島素促泌劑，體重增加帶來心髒負荷增大及胰島素分泌高峰後延易出現餐前低血糖，故均未選用。因利拉魯肽具有低血糖風險小、注射依從性較好及明確減輕體重等特點，故本例治療選擇生活方式幹預+二甲雙胍的基礎上聯合利拉魯肽。
利拉魯肽是人胰高糖素樣肽1（GLP-1）類似物，與天然GLP-1有97%同源性，每日注射1 次，達到藥理濃度，可有效降低2型糖尿病患者血糖及HbA1c，其優越療效與保護殘存β細胞功能、促進胰島素分泌、抑製胰高血糖素分泌、調控食欲、減輕體重及胰島素抵抗等諸多機製相關。通過改善多重心血管疾病綜合危險因素（如血糖、血脂、血壓），達到減少心血管事件目的。對比該例患者治療前後發現，治療周期內，胃腸道反應輕，易耐受，聯合二甲雙胍體重減輕明顯，血糖譜控製更平穩，低血糖發生率低；隨訪期內，脂代謝紊亂改善。作為多靶點抗高血糖治療的新武器，人GLP-1類似物利拉魯肽臨床療效肯定，但其更全麵的獲益和不良反應等安全性問題仍需要臨床長期隨訪。[3531401]
病例2 利拉魯肽治療高心血管風險2型糖尿病患者療效觀察
寧夏醫科大學附屬醫院內分泌科 白彬 李肅寧 張如意
一般情況
患者男，42歲，主因“發現血糖高6年，血糖控製不佳”就診。患者6年前發現血糖升高，查FPG 11.4 mmol/L，診斷為“2型糖尿病”。應用瑞格列奈+二甲雙胍聯合甘精胰島素治療，血糖控製不佳，後改用艾塞那肽+二甲雙胍，胃腸道反應較重，無法耐受，遂停用。就診時治療方案為預混胰島素（早20 U，晚18 U）+二甲雙胍（0.5 g tid）。自測FPG 9 mmol/L，餐後2小時血糖10 mmol/L,體重較3月前增加2 kg。平素飲食控製欠佳，體育鍛煉可。高血壓病史4年，口服纈沙坦80 mg qd，血壓120/70 mmHg。無冠心病、胰腺炎病史。其父患“2型糖尿病”。
查體
血壓130/80 mmHg，身高180 cm，體重85 kg，BMI 26.23 kg/m2，腰圍92 cm，臀圍90 cm，腰臀比1.02，心肺腹陰性。雙下肢無水腫。四肢痛溫覺一致無減退。
輔助檢查
門冬氨酸氨基轉移酶（AST）56 U/L，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）62 U/L，TG 3.15 mmol/L，TC 5.8 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇0.87 mmol/L。HbA1c 7.9%。尿常規正常。尿微量白蛋白 82 mg/L，糖尿病自身抗體陰性。腹部B超提示脂肪肝。心電圖、下肢血管超聲、眼底檢查、肌電圖、心髒彩超均正常。
診斷
2型糖尿病合並腎病（Ⅲ期），高血壓病（3級 極高危），脂肪肝並肝功能異常，混合性高脂血症
治療經過
在預混胰島素+二甲雙胍基礎上，加用利拉魯肽0.6 mg qd，並予降壓、保護腎髒、降脂、保肝治療。3天後FPG降至5.2 mmol/L，PPG 8.4 mmol/L，無心悸、多汗，預混胰島素減為早晚各15 U。患者有輕度惡心，食欲尚可，無厭食、嘔吐及腹脹，大便色量及次數均正常。1周後調整利拉魯肽劑量為1.2 mg qd，並聯用預混胰島素（早晚各12 U）+二甲雙胍（0.5 g bid）。
治療3月後門診複查，患者生命體征平穩，血壓120/80 mmHg；TG 1.96 mmol/L，TC 4.2 mmol/L，HDL-C 1.34 mmol/L；HbA1c 6.9%，FPG 6.3 mmol/L，PPG 7.4 mmol/L，AST 36 U/L，ALT 42 U/L；尿微量白蛋白 35 mg/L；腹部B超示輕度脂肪肝。體重下降5 kg，自覺無低血糖反應，無明顯食欲不振，無惡心嘔吐，無腹脹、腹瀉。目前降糖方案為利拉魯肽（1.2 mg qd）+預混胰島素（早10 U）+二甲雙胍（0.5 g qd）。
討論
2型糖尿病(T2DM)是一種以β細胞功能進行性下降、血糖持續升高為特征的慢性進展性疾病。隨著病情進展，可出現各種慢性並發症，靶器官慢性損害影響預後，其中，心血管疾病是導致糖尿病患者死亡的主要因素。除高血糖外，高血壓、肥胖和血脂異常等均與心血管疾病相關，而肥胖、血脂異常本身也可加重胰島素抵抗。在糖尿病治療中，控製血糖、減輕體重、調脂、降壓等綜合管理將為降低心血管事件風險等帶來更多益處。
該患者中年，糖尿病病史6年，病程較短，治療期間方案更換頻繁，但血糖仍偏高，HbA1c不達標，且已合並高血壓、血脂異常、肥胖等多種心血管危險因素，須綜合治療以延緩並發症發生發展。患者超重，腹型肥胖，這類人群多伴嚴重胰島素抵抗。降糖同時還須減輕體重，改善胰島素抵抗。患者采用過多種方案，且使用過GLP-1類藥物，但無法耐受嚴重胃腸道反應。此時優化降糖方案須全麵考慮血糖、體重、血壓等因素。胰島素類似物可較好降低餐前及餐後血糖，低血糖反應少，起效快，依從性好，但可能增加體重，二甲雙胍可減輕體重，但患者血糖仍未達標。基於此，起始 人GLP-1類似物利拉魯肽是可行的治療選擇。
人GLP-1類似物利拉魯肽每日注射一次，具有天然GLP-1的多重作用，可有效降低血糖及HbA1c水平，並具有改善胰島β細胞功能和降低收縮壓、減輕體重、調脂以保護心血管係統等作用。GLP-1類藥物的主要副作用是胃腸道不適，隨治療延長而逐漸減弱，有研究表明利拉魯肽胃腸道反應持續時間較艾塞那肽更短。該患者接受艾塞那肽治療時因無法耐受其嚴重胃腸道反應而終止，但使用利拉魯肽期間胃部不適症狀輕微，無便秘、無明顯食欲抑製，自0.6 mg/d劑量起始，逐步加至1.2 mg/d治療劑量，預混胰島素及二甲雙胍劑量逐步減小，患者血糖平穩下降，HbA1c達標。在3月的治療過程中，患者體重減輕5 kg，血脂和收縮壓正常，整體代謝水平改善非常好，且無低血糖反應發生。在2型糖尿病特別是疾病早期，利拉魯肽對患者血糖、血脂、血壓及體重的綜合治療、多重獲益使其成為一種理想的治療選擇。
