抗結核治療的主要目標包括:治愈結核病、防止結核患者死亡及遲發性不良反應、控製結核病複發、防止耐藥結核病的發生和傳播、降低結核患者傳他性、最大程度減少藥物毒性。本文根據2014年世界衛生組織(WHO)製定的《國家結核病規劃指南――兒童結核病管理(第2版)》以及《耐藥結核病規劃管理指南(2008年緊急修訂版)》,對兒童結核病的治療進行闡述和解讀,這對於規範我國兒童結核病的治療具有重要的指導意義。
兒童新發/敏感結核病的治療
指南推薦的治療方案見表1。其中,一線抗結核藥物的推薦劑量為:①異煙肼(H):10mg/kg(範圍7~15mg/kg),最大劑量300mg/d;②利福平(R):15mg/kg(範圍10~20mg/kg),最大劑量600mg/d;③吡嗪酰胺(Z):35mg/kg(範圍30~40mg/kg);④乙胺丁醇(E):20mg/kg(範圍15~25mg/kg);對於小年齡患兒建議采用推薦劑量的上限。
有證據顯示,異煙肼給藥劑量低至7mg/kg時,不同年齡段包括小於2歲和(或)異煙肼快代謝型的兒童均能達到有效的血藥濃度,因此該指南建議將異煙肼的劑量從10~15mg/kg(2010年WHO建議)修改為7~15mg/kg,即以10mg/kg為中間劑量。
兒童耐藥結核病的治療
兒童單/多耐藥結核病的推薦治療方案
如果懷疑對異煙肼單耐藥,或患者所在地區異煙肼耐藥率很高,建議強化治療階段在異煙肼、利福平和吡嗪酰胺治療的基礎上添加乙胺丁醇;如果病變範圍廣泛,建議加用一種氟喹諾酮類藥物,同時延長治療時間至9個月以上。對利福平單耐藥者建議給予異煙肼、乙胺丁醇和一種氟喹諾酮類藥物治療至少12~18個月,且至少在治療起始的兩個月加用吡嗪酰胺。
對於多耐藥者,則選用敏感的一線抗結核藥物加一種氟喹諾酮類藥物,病變範圍廣泛者應延長患者的治療時間或使用較長時間(6個月)的注射劑。①異煙肼和吡嗪酰胺同時耐藥者,推薦方案為利福平、乙胺丁醇加一種氟喹諾酮類藥物,療程至少9~12個月,對病變廣泛的患者應延長治療時間;②異煙肼和乙胺丁醇同時耐藥者,推薦方案為利福平、吡嗪酰胺加一種氟喹諾酮類藥物,療程至少9~12個月,對病變廣泛的患者應延長治療時間;③利福平和乙胺丁醇同時耐藥者,推薦方案為異煙肼、吡嗪酰胺加一種氟喹諾酮類藥物,並至少在治療開始的2~3個月加用注射劑,療程至少18個月,病變廣泛患者可使用較長時間的注射劑(6個月);④利福平和吡嗪酰胺同時耐藥者,推薦方案為異煙肼、乙胺丁醇加一種氟喹諾酮類藥物,並至少在治療開始的2~3個月加用注射劑,療程至少18個月,病變廣泛患者可使用較長時間的注射劑(6個月);⑤異煙肼、乙胺丁醇和吡嗪酰胺同時耐藥者,推薦方案為利福平加一種氟喹諾酮類藥物,並至少在治療開始的2~3個月加用注射劑,療程至少18個月,病變廣泛患者可使用較長時間的注射劑(6個月)。
兒童耐多藥結核病(MDR-TB)的推薦治療方案
通常將抗結核藥物分為一線和二線兩類,WHO在傳統分類的基礎上將抗結核藥物分為5組,這有利於設計MDR-TB治療方案和選擇藥物,分組情況及兒童推薦劑量詳見表2。
兒童MDR-TB設計治療方案遵循的原則與成人相同,方案應包括至少4種有效或基本有效的藥物。如果某種藥物的有效性證據不足,在方案中可以包含此藥物,但不能作為核心藥物。如果患兒存在廣泛肺內疾病或播散性肺外疾病,則治療方案中至少包含4~6種藥物。
治療方案設計基本原則為:①使用任何可能有效或基本有效的第一組一線口服藥物,並在整個治療期間持續使用。②加用一種第二組注射劑,注射劑至少使用6個月,且在培養陰轉後繼續使用4個月。優先使用氨基糖苷類藥物(如阿米卡星),盡量避免使用鏈黴素(除非第二組的其他藥物均不可用),其原因是耐藥菌株對該藥的耐藥率較高,且易導致耳毒性。③加用一種第三組氟喹諾酮類藥物。左氧氟沙星和莫西沙星優於氧氟沙星,不推薦使用環丙沙星。④若尚未選取出至少四種有效藥物來組成治療方案,則可選擇一種或多種第四組二線口服藥物。⑤如果從上述四組的藥物中未能選取出四種有效藥物來製定治療方案,則建議在征求專家的意見後,考慮加入至少兩種第五組的三線藥物。
需要注意的是,目前第四組和第五組藥物的藥敏試驗尚未進行標準化,不能根據這些藥物的藥敏試驗結果製定個體化治療方案。
兒童HIV和TB雙重感染的治療
在人免疫缺陷病毒(HIV)感染高發地區,兒童結核病的治療方案為強化期2HRZE,鞏固期4HR,治療劑量同敏感結核病治療的推薦劑量;若患兒同時合並HIV感染,則在完成上述治療方案後,再行6個月的異煙肼治療。建議將複方新諾明預防治療用於HIV和TB共感染兒童。
HIV感染兒童在抗結核治療開始後的8周內應盡快開始抗逆轉錄病毒治療。對於CD4細胞計數小於50個/mm3的患兒,在抗結核治療開始後2周內盡快行抗逆轉錄病毒治療。若HIV感染者並發耐藥結核病並需要服用二線抗結核藥物時,無論其CD4細胞計數如何,均應在抗結核治療開始後盡早(8周內)行抗逆轉錄病毒治療。