摘要 患兒男性12歲，因手足反複出水皰12年就診。該病例特點：(1)男性12歲；(2)出生後不久即見皮損；(3)主要表現為四肢外側易摩擦處水皰樣皮損；(4)皮損經一般抗炎治療即可痊愈,但反複出現；(5)不合並係統損害,而僅累及皮膚。診斷為單純性大皰性表皮鬆解症(EBS)。該病曆提示，交界型EBS罕見，大多數患兒在2歲以內死亡；產前進行胎兒羊水脫落細胞基因學診斷，以阻止疾病在家係中向下傳播的目的；目前該病尚無有效的治療方法，基因療法有望成為可能。
病曆簡介
患兒男,12歲,因手足反複出水皰12年來我院就診。
患兒出生後不久即見手足出現水皰,以關節和摩擦部位為著,外傷或摩擦後加重。皮損疼痛明顯,夏季重(圖1),冬季稍緩解,愈後無瘢痕。口腔、毛發及指(趾)甲未見異常。隨年齡增長病情略減輕。患兒足月順產,出生體重3200克,新生兒期體健。
圖1:手足複發性EBS患者足部水皰
家族史 家係四代中共有患者7人,每代均有患者,為常染色體顯性遺傳(圖2)。
圖2: a.手足複發性EBS患者家係圖,家係四代中共有患者7人,每代均有患者,為常染色體顯性遺傳;b.家係中患者及正常人 KRT5外顯子2的擴增產物酶切結果,所有7例患者酶切均顯示為3條帶,6位正常人隻有1條帶。(□正常男性,■男性患者,○正常女性,●女性患者,已死亡個體,先證者)
體格檢查 患兒營養發育好,體型稍瘦。頭顱及口鼻、耳廓均未見異常。頸無抵抗,胸廓對稱,雙肺呼吸音清,未聞及羅音,心音有力,律齊,未聞及雜音,腹平軟,肝脾未及腫大。皮膚科情況:肘膝關節外側、掌趾關節背側見多個厚壁清亮水皰,尼氏征陰性。
組織病理:患者組織病理示基底細胞空泡變性,表皮真皮間水皰形成。透射電鏡顯示表皮基底細胞層出現裂隙,符合單純性大皰性表皮鬆解症(EBS)。
診斷 單純性大皰性表皮鬆解症(EBS)。
病例討論
該病例有以下特點:(1)男性12歲;(2)出生後不久即見皮損;(3)主要表現為四肢外側易摩擦處水皰樣皮損;(4)皮損經一般抗炎治療即可痊愈,但反複出現;(5)不合並係統損害,而僅累及皮膚。
遺傳性大皰性表皮鬆解症雖然分為不同類型,但臨床上具有一些共同特征。本病大多在出生時或2歲以內發病,手、足、肘、膝、臀等摩擦部位在輕微外傷後或自發出現水皰、大皰、糜爛甚至血皰,皮損亦可全身泛發累及口腔、外陰黏膜,水皰或糜爛愈合後可遺留色素沉著或瘢痕。多數患者有家族史或父母為近親結婚。根據生後或生後不久在肢端及摩擦部位容易出現水皰樣皮損可確診。
本病為先天性遺傳性皮膚病,生後不久僅由機械摩擦即可引起發病,臨床主要應與各種後天性水皰性皮膚病相鑒別:如尋常性天皰瘡,該病為自身免疫性皮膚病,多在青春期後發病,水皰樣皮損泛發於皮膚、黏膜,尤其以皺褶處及薄嫩的皮膚好發,與遺傳性表皮鬆解症水皰分布於易摩擦處不同,而且該病口服激素治療效果明顯,而遺傳性表皮鬆解症則無有效療法;又如細菌感染引起傳染性膿皰瘡,典型皮損為易破的膿皰,各年齡兒童均可發生,病前多有皮膚外傷史,抗感染治療可以短期治愈。
EBS是一組較為嚴重的遺傳性皮膚病,以輕微外傷後皮膚易出現水皰、大皰及糜爛為臨床特征,人群發病率為1/5萬,除個別變異型外,均呈常染色體顯性遺傳。本病透射電鏡下皮膚鬆解發生於表皮基底細胞下部,因而又稱表皮型大皰性表皮鬆解症。
研究表明,遺傳性大皰性表皮鬆解症存在著明顯的分子異質性,即不同類型致病基因不同,這使本組疾病存在多個致病基因。根據電鏡下水皰發生部位的不同,分為三種類型:單純型(位於表皮基底細胞)、交界型(位於基底膜透明板)和營養不良型(位於致密板下方錨纖維水平)。單純型的皮損最輕,由於水皰發生在表皮基底細胞層,最為表淺,愈後一般不留瘢痕。皮損僅見於肢端及四肢關節伸側,不侵及黏膜,痊愈後不留粟丘疹。本例患者臨床表現皮損較為局限,不侵及黏膜,符合單純型大皰性表皮鬆解症。
營養不良型者皮損重,因為水皰發生在基底膜的致密板下帶,是表皮下皰,愈後留下明顯的瘢痕。皮損可以出現在身體的任何部位,以肢端為著。口咽部黏膜反複破潰,愈合後可遺留張口困難。
交界型罕見,患者生後即可見大麵積的水皰、大皰及糜爛,大多數患者在2歲以內死亡。
隨著分子生物學的發展,EBS的基因缺陷相繼被發現,其中主要是由於KRT5和KRT14基因突變導致相應蛋白的結構及功能異常,最終基底膜帶連接功能受損而引發表皮真皮交界處水皰形成。EBS是由於編碼角蛋白5或角蛋白14的基因缺陷所致。
本例患者臨床表現、組織病理及電鏡觀察均符合手足複發性EBS。進一步通過對其KRT5和KRT14基因檢測發現KRT5第2外顯子A596C的突變,限製性長度多態性(RFLP)結果證實家係中正常人及50名正常對照者無此突變,說明該突變並非單核苷酸多態性。
本例患者經基因測序發現堿基突變為KRT5的第2外顯子第596位,堿基由腺嘌呤突變為胞嘧啶,即K199T。此區內的突變曾有報道引起皰疹樣EBS及較輕型的泛發性EBS,而位於第199位密碼子的突變在國內外文獻中未有報道,故本患者的基因突變位點的測定具有重要意義。
目前該病尚無有效的治療方法。一旦確診後應加強對患者的護理,減少摩擦,盡量避免外傷。對水皰、大皰樣皮損應注意創麵清潔,預防化膿感染,減少瘢痕形成。現在我國已能夠進行胎兒羊水脫落細胞基因學診斷,以產前診斷達到阻止疾病在家係中向下傳播的目的,實現優生優育,提高人口素質。隨著分子生物學的發展,基因療法治療遺傳性大皰性表皮鬆解症將成為可能。本研究豐富了遺傳性皮膚病的突變位點資料,為產前診斷及可能的基因治療提供了依據。
