摘要  患兒男性性7歲9個月，因皮膚出血點、麵色黃、浮腫伴血尿6天入院。其特點為冬季發病、病史短、起病急、進展快；以皮膚出血點為首發症狀，伴黃疸、血尿、水腫、少尿；有呼吸道感染前驅史及多髒器受累。實驗室檢查示非免疫性溶血性貧血、血小板減少、急性腎功能衰竭、高凝狀態和補體水平下降。診斷為溶血性尿毒綜合征（HUS）。該病曆提示， 1.HUS是以溶血性貧血、血小板減少及急性腎功能衰竭為臨床特征的綜合征，屬於血栓性微血管病；2.D+HUS發病與多種細菌、病毒感染有關， 常見的病原體為肺炎鏈球菌、β溶血性鏈球菌、支原體等；3.其可累及多髒器與多係統，腎髒受損最為嚴重，尤以腎皮質明顯；4.早期診斷是關鍵，綜合治療為原則。 

       病曆簡介

　　患兒男性，7歲9個月，因皮膚出血點、麵色黃、浮腫伴血尿6天入院。 

　　入院前6天，患兒皮膚出現散在針尖大小的出血點，伴雙眼瞼輕度水腫，尿呈深茶色，尿量不少。就診於當地醫院，診斷不明，予青黴素400萬U/日抗感染及對症治療。患兒水腫漸重，尿量漸少，入院前1天出現“腎功能異常”，故轉來我院。 

　　患兒於病前3天曾出現發熱、咳嗽，當地醫院予以抗感染治療好轉。無外傷史及食蠶豆史。既往體健，無家族遺傳病史。 

　　入院查體 血壓140/90 mmHg 精神差，反應尚好。全身散在出血點及瘀斑，皮膚黃染。雙眼瞼、顏麵水腫，鞏膜黃染，瞼結膜及唇蒼白。咽充血，扁桃體不大。雙肺呼吸音粗，心音有力、律齊，心率100次/分，心尖部聞及II～III級收縮期吹風樣雜音。腹軟，肝肋下4厘米，質中邊銳，無觸痛及叩擊痛，脾未及，腹水征陰性；雙腎區叩擊痛陽性，雙下肢非可凹性水腫，甲床蒼白；神經係統查體未見異常。 

　　實驗室檢查 血常規：血紅蛋白38 g/L，白細胞11.2×109/L，中性65%，淋巴35%，血小板50×109/L，網織紅細胞12.5%，末梢血塗片中見到破碎紅細胞，未見球型紅細胞。 

　　血生化：鉀4.6 mmol/L，鈉127 mmol/L，氯84 mmol/L，鈣1.7 mmol/L，磷2.9 mmol/L，二氧化碳結合率18 mmol/L，尿素氮38 mmol/L，肌酐247 μmol/L，總膽紅素33.2 μmol/L，間接膽紅素26 μmol/L，白蛋白55 g/L，總蛋白29 g/L，膽固醇6.8 mmol/L，乳酸脫氫酶1670 IU/L，肌酸磷酸激酶340 U/L，肌酸磷酸激酶同工酶26 U/L，穀丙轉氨酶58 mmol/L。 

　　補體C3 0.74 g/L（正常值0.85～1.93 g/L）。血氣分析：代謝性酸中毒。Coombs試驗、血小板抗體及自身抗體陰性。血沉42 mm/1hr。凝血酶原時間10.8 s，部分凝血酶活化時間40.2 s，纖維蛋白原4.2 g/L（正常值分別為11～14 s，25～37 s，2～4 g/L）。 

　　骨髓像：增生活躍，粒係形態未見異常；紅係增生活躍，中幼紅居多，胞漿少，嗜堿性強，成熟紅細胞大小不等、中空變形；巨核細胞不減少，血小板散在；G6PD正常。 

　　尿常規：外觀茶色，尿蛋白(+++)，紅細胞滿視野。尿紅細胞形態：嚴重變形紅細胞78%。24小時尿蛋白定量97.5 mg/kg。 

　　腎小管係列：尿視黃醇結合蛋白>1000 μg/L，β2微球蛋白>1024 μg/L（正常值<300 μg/L）。腹部B超：雙腎及肝髒腫大，雙腎彌漫性損害，回聲大於肝髒。心電圖：竇性心律不齊，Q-T間期延長。超聲心動圖和眼底正常。X線胸片：心影豐滿，肺紋理粗多。 

　　治療經過

　　給予綜合療法：液體入量400 ml/m2+前日顯性失水量；熱卡30 cal/kg/d，低鹽、低磷飲食，蛋白攝入0.8g/kg/d，補充必需氨基酸；降壓、利尿、抗感染、糾正水電解質紊亂；急症中藥灌腸；低分子右旋糖酐、酚妥拉明靜點；抗凝療法（肝素、尿激酶及雙嘧達莫）；輸紅細胞懸液，1單位/次，2次。第2天開始給予甲潑尼龍20 mg/kg/d衝擊治療，連用3天；丙種球蛋白2.5 g/d，連用5天。第3天患兒無尿，血尿素氮79 mmol/L，肌酐895 μmol/L，立即開始血液透析治療，共4次。第8天患兒尿量增多，網織紅細胞恢複正常，未見破碎紅細胞，血小板計數正常。第14天，血紅蛋白開始逐漸升高。第31天，凝血指標正常。第36天腎功正常，尿常規：尿蛋白(+)，鏡下未見紅細胞，血紅蛋白10.4 g/L。患兒出院。 

　　病例討論

       診斷  為溶血性尿毒綜合征（HUS）。 

　　該病例有以下特點：男性學齡兒童，冬季發病；病史短，起病急，進展快；以皮膚出血點為首發症狀，伴有黃疸、血尿、水腫、少尿；有呼吸道感染前驅史，多髒器受累。實驗室檢查示：非免疫性溶血性貧血、血小板減少、急性腎功能衰竭、高凝狀態和補體下降。綜上所述，考慮該患兒的診斷為溶血性尿毒綜合征（HUS）。 

　　HUS是以溶血性貧血、血小板減少及急性腎功能衰竭為臨床特征的綜合征，屬於血栓性微血管病。本患兒具備此三聯征，故HUS診斷明確。 

　　HUS一般分為腹瀉後HUS（典型HUS，D+HUS）、無腹瀉HUS（非典型HUS，D-HUS）。D-HUS又分為特發性及繼發性兩大類。特發性HUS原因不明，常有家族遺傳傾向，為常染色體顯性或隱性遺傳。繼發性HUS可由於非腸道感染、原發性腎小球病變等多種原因引起。本患兒家族史陰性，病前有呼吸道感染史，因此診斷為D-HUS。 

　　本病主要與如下疾病鑒別：(1)血栓性血小板減少性紫癜（TTP） 亦屬於血栓性微血管病，具備HUS的三大特征，但以成人多見，同時伴有發熱、紫癜及嚴重的神經係統損害，腎髒損害輕於HUS，TTP與HUS存在不同的組織病理改變，具有不同的發病機製。TTP患者形成的微血管血栓主要為血小板血栓，其形成部位心髒>胰腺>腎髒>腎上腺>腦。而HUS患者的血栓主要由纖維蛋白及紅細胞組成，絕大部分出現在腎髒，其餘出現部位胰腺>腎上腺>腦>心髒。(2)Evan綜合征 有溶血性貧血、血小板減少，可同時伴有腎髒損害，但溶血為免疫反應所致，Coombs試驗陽性，且腎髒損害程度多較HUS輕。(3)係統性紅斑狼瘡 本病多髒器受累，補體下降，可同時出現溶血性貧血、血小板減少及腎功能衰竭，與HUS相似。但該病常發生於年齡偏大女孩，為免疫性溶血性貧血，自身抗體陽性。 

　　HUS散發於世界各地，有小流行，起病急、病情重、死亡率高，發病有增加趨勢。國外報告的HUS以嬰幼兒為主，多為D+HUS，24%～63%發展為進行性慢性腎功能衰竭。我院報告D-HUS多於D+HUS，以學齡兒為主，好發於冬春季節，1997年及1998年曾出現小流行，居急性腎衰病因的第二位。近期病死率20%，5.9%轉為慢性腎衰，遺留輕微蛋白尿、高血壓和(或)血尿者占17.56%。與國外報道相同點為：少尿型HUS及D-HUS預後差；D-HUS易複發；D+HUS夏季多見，預後相對良好。 

　　D+HUS發病與多種細菌、病毒感染有關，大腸杆菌O157∶H7（E.O157∶ H7）及誌賀痢疾杆菌I型最為重要，E.O26∶ H11也不容忽視。D-HUS常見的病原體為肺炎鏈球菌、β溶血性鏈球菌、支原體等。HUS的發生是一個複雜、多因素綜合作用的結果，也有其免疫遺傳學基礎。人類組織白細胞抗原(HLA)-DR9、HLA-B40與發生D+HUS相關，HLA-DR53與預防成人HUS相關。D-HUS 與人類補體調節因子H ?穴CFH，位於1q染色體）、von Willebrand （vWF）因子剪切酶基因（ADAMTS13基因，位於9q34染色體）突變有關。 

　　HUS累及多髒器與多係統，腎髒受損最為嚴重，尤以腎皮質明顯。細菌毒素損害腎小球係膜、腎小管上皮及血管內皮細胞，小動脈內膜細胞增生，毛細血管管腔變窄、充滿微血栓。病程晚期出現腎小球硬化。D-HUS腎小動脈病變更為突出，血管內皮細胞、係膜細胞增生更顯著，腎小球硬化、腎小管萎縮和壞死的發生率高，因此決定了D-HUS的不良預後。根據腎髒病理改變嚴重部位的不同，分為腎小球、腎血管、腎皮質壞死三型（圖1～3）。我院曾對4例HUS作了屍體解剖。腎髒標本表麵呈暗紅色淤血，有點片狀出血；鏡下見腎小管上皮細胞濁腫，部分小管壞死及腎間質水腫。2例腎小球增大，腎小球毛細血管充血、出血及壞死改變，並有腎小球囊壁新月體和(或)環形體形成，診斷為腎小球型；1例腎小動脈壁內纖維素樣壞死，內有纖維素性血栓，部分腎小球出血及壞死，診斷為血管型；1例腎皮質大麵積梗死，鏡下見較大的小動脈管腔幾乎完全被血栓阻塞，相應的皮質區呈楔型梗死，診斷為腎皮質壞死型。 

　　有文獻報告，以胃腸炎為前驅症狀的患者，發熱（>38℃）、C反應蛋白陽性及白細胞計數增高可作為發生HUS的先兆因素；血紅蛋白低及白細胞計數高是預後不良的指征。我院病例分析結果顯示，溶血程度，有無少尿、無尿及其持續時間，高血壓程度，血鉀及肌酐水平，有無代謝性酸中毒和低鈉血症，有無持續性蛋白尿和並發症及複發，均與預後相關，其中有無持續性蛋白尿是影響預後的最關鍵因素。國外學者對持續性蛋白尿1年以上的患兒進行追蹤隨訪，發現患兒的腎組織病理形態發生改變並伴有腎小球高濾過，也證實了這一點。 

　　目前尚無統一的HUS治療方案，早期診斷是關鍵，綜合治療為原則。我們的經驗是針對HUS內皮損傷的發病機製進行治療，如應用低分子右旋糖酐降低血液粘滯性、疏通微循環，給予血管活性藥物―――α受體阻滯劑酚妥拉明以改善腎髒微循環；文獻報道激素用於D-HUS可以取得很好療效，我們的資料也顯示，甲潑尼龍衝擊治療不僅可以很好控製溶血，而且減少複發率；監測凝血指標，在無出血的情況下，配合使用抗凝療法以防止血栓栓塞並發症及新月體的產生（抗凝療法的應用與複發、持續性蛋白尿呈負相關關係）；透析治療可迅速降低血尿素氮與肌酐水平，糾正酸中毒及水電解質紊亂，與預後呈正相關關係，故提倡早期透析；丙種球蛋白的應用與控製溶血及預後無相關關係，但對提高機體免疫力、預防感染有一定療效；重症貧血患者，可少量多次輸新鮮血或紅細胞懸液2.5 ml/kg/d；是否應用抗生素存在爭議。我們認為對已發生HUS的患兒采用敏感抗生素是控製感染、以防感染導致腎髒進一步受損的有效方法；新鮮冰凍血漿、血漿置換可以補充前列環素生成刺激因子及抑製血小板聚集，建議應用；其他療法包括：少尿型腎衰控製液體入量，維持水電平衡，加強營養及熱量供給，防治並發症，利尿等。

　　圖1 腎小球型

　　圖2 血管型 

　　圖3 皮質壞死型 

　　有學者將口服誌賀毒素結合劑應用於兒科D+HUS患者，未能減少疾病的嚴重程度；將SLT-2抗血清應用於小豬，可有效預防E.O157∶H7感染引起的神經係統並發症；將E.O 0157∶H7疫苗應用於成人，可產生高滴度的抗體，兒童未做嚐試；注射人類誌賀菌外毒素1（Stx1）單克隆抗體以獲得被動免疫的研究，還處於動物實驗階段。 

　　終末期HUS患兒可以進行腎移植，移植後的複發率較成人低，但D-HUS尤其是家族性HUS複發率較D+HUS高。 

　　總之，HUS的發病有上升趨勢，病死率高，我國D-HUS多見，預後較D+HUS差，早期診斷、綜合治療是關鍵。注意飲食衛生，預防呼吸道感染防止HUS發生最為重要。