摘要 患兒男性9歲，因間斷發熱半年，關節痛1個月，顏麵、眼瞼水腫1周入院。患兒主要表現為間斷發熱、關節痛伴淋巴結和肝脾腫大、顏麵眼瞼水腫，無明顯細菌感染征象，血EB病毒抗體陽性，淋巴結和眼瞼皮膚EBER原位雜交示大量EB病毒陽性細胞，結合病理報告考慮EB病毒感染相關反應性增生，不除外EB病毒相關淋巴瘤。遂予抗感染、更昔洛韋及幹擾素治療無效，且逐漸出現雙下肢無力、步態不穩、行走困難，語速減慢、口齒不清等神經係統症狀。最終診斷為慢性活動性EB病毒感染(CAEBV)。予VP+VP16、CHOP及VP16+Ara-C方案化療及足量激素治療有效。該病曆提示，1.因髒器功能不全而死亡的病例約占半數，其他常見死因為惡性腫瘤、機會性感染及EB病毒相關嗜血細胞綜合征(EBV-AHS)；2.120-Kda病毒蛋白抗體可成為CAEBV的診斷標準之一；3.血清學陽性不是確診CAEBV的主要依據，應早期進行活檢並行EBER原位雜交尋找EBV陽性細胞，其次要除外其他引起發熱、多髒器損害的感染、非感染性疾病，方可提高本病的檢出率。

病曆簡介

患兒,男,9歲。因間斷發熱半年,關節痛1個月,顏麵、眼瞼水腫1周而入院。曾接受潑尼鬆治療2個月餘,當用足量激素(2 mg/kg・d)時體溫下降,但激素減停後再次出現高熱。

　　入院查體 生命體征平穩,生長發育可,頸部、耳後、雙腹股溝可觸及數個淋巴結約0.5 cm×0.5 cm 質中,活動可,無壓痛。雙眼瞼、顏麵水腫,雙眼外眥部皮膚散在0.2 cm×0.2 cm紫紅色皮疹,不突出皮麵,不伴癢感,壓之不褪色。咽充血,上齶可見約0.2 cm×0.2 cm小潰瘍。心肺無異常。腹軟,肝右肋緣下2.5 cm, 劍下4 cm,脾左肋下3.5 cm,質中邊銳。雙下肢不腫,關節無畸形,神經係統無異常。

　　實驗室檢查:血常規:WBC 7.6×109/L,中性53%,血色素133g/L,血小板410×109/L;C反應蛋白(CRP)28.3 mg/l ;血沉(ESR) 23～35 mm/1h;肝功能:天冬氨酸轉氨酶(AST) 52～254 IU/L ,丙氨酸轉氨酶(ALT) 99～347 IU/L; 白蛋白30～36 g/L 球蛋白24～38.7g/L;乳酸脫氫酶(LDH) 311～361 IU/L(正常值50～240);Ig係列(g/L):IgG3.82(6.13～15.12),IgA 1.79(0.57～2.56),IgM 0.37(0.70～2.84),IgE 224.2(<100 IU/ml);CD係列:總T細胞、T+B+NK正常,T輔助/抑製(TH/TS)細胞 2.94%(0.7～2.8);總B細胞 22%(5～18),TH 50%(27～51),TS和NK細胞數正常。血培養無菌生長;自身抗體均陰性。

　　腹部B超:肝大實質彌漫性損害(回聲均勻增強),脾大;腹部未見腫大淋巴結及占位和液性回聲;多次骨髓穿刺常規均示骨髓增生活躍,漿細胞易見。頭顱核磁:多灶局限性腦炎;腦脊液常規、生化均正常,塗片未找到幼稚細胞;血EB病毒抗體EBV-CA-IgG(+),EBNA-IgG(++),EBV-CA-IgM(-),EBV-EA-IgG(-);腦脊液EBV-CA-IgG(±)。(注:CA―衣殼抗原,NA―核抗原,EA―早期抗原;EBER:EB病毒編碼的小RNA)。

　　眼瞼皮膚病理:表皮未見明顯異常,真皮及皮下水腫,中小血管及皮膚附屬器周圍、脂肪間隔可見淋巴細胞和組織細胞浸潤,部分組織細胞吞噬紅細胞,偶見嗜酸、漿細胞浸潤。免疫組化:CD45RO+,CD3-,CD79a-,CD20-,CD4-,CD68+,CD8+。病變不除外嗜血細胞綜合征或脂膜炎樣T細胞淋巴瘤,建議做EBER原位雜交。頸淋巴結、眼瞼皮膚活檢(友誼醫院、北醫):EBER原位雜交顯示有大量EB病毒陽性的細胞(圖1～2)。考慮為EB病毒感染相關反應性增生,不除外EB病毒相關淋巴瘤。

病例討論

　　劉穎中(住院醫)該病例特點為學齡兒童急性起病,慢性進展,病史已6個月。主要表現為間斷發熱、關節痛伴淋巴結肝脾腫大、顏麵眼瞼水腫。無明顯細菌感染征象,抗生素治療無效。查體見顏麵、眼瞼水腫及皮疹,口腔潰瘍,淺表淋巴結、肝脾腫大。輔助檢查提示白細胞總數不高,分類大致正常;ESR、CRP輕度增高。自身抗體陰性。肝功異常。血EB病毒抗體EBV-CA-IgG(+),EBNA-IgG(++)。淋巴結、眼瞼皮膚EBER原位雜交顯示有大量EB病毒陽性細胞。病理考慮EB病毒感染相關反應性增生,不除外EB病毒相關淋巴瘤。入院後予抗感染治療無效。第40天加更昔洛韋10 mg/kg・d靜點,及幹擾素300萬U 隔日肌注,療程達26天,患兒體溫無明顯下降趨勢,且逐漸出現雙下肢無力,步態不穩,行走困難,語速減慢,口齒不清等神經係統症狀。

　　金玲(血液專業主治醫師)患兒病程已達半年,有反複發熱及全身多係統受累,包括皮膚黏膜、關節、肝脾淋巴結及神經係統表現。主要考慮以下疾病:1.感染性疾病 ①細菌、結核感染,可有發熱、多髒器受累,但該患兒病程較長,未檢出明確的結核感染灶;CRP僅輕度升高,血培養無菌生長,抗生素治療無效不支持。②病毒感染:特別是EBV。患兒血清學及病理組織EBER原位雜交結果均提示存在EBV感染,但在全世界EBV感染非常普遍,隱性感染者抗CA、抗EBNA抗體能終身持續存在於人體內,且通常慢性病毒感染時血清中抗CA和EA抗體滴度較高,而抗EBNA1抗體滴度很低,與本患兒血清學檢查不符,故可否以此解釋患兒的全身症狀、多髒器損害還不能確定,尚需除外其他疾病。2.結締組織病 如係統性紅斑狼瘡,幼年類風濕性關節炎。患兒有高熱及突出的皮膚黏膜、關節症狀,曾用激素治療有效,均可解釋本病,但幾次自身抗體均陰性不支持。3.血液係統疾病 如惡性淋巴瘤、病毒相關性嗜血細胞綜合征。患兒病理上有以上疾病的征象,但無確切的典型改變,尚不能完全確診。

　　趙順英(結核專業副主任醫師)患兒持續發熱6個月,未經正規抗癆治療,未見惡化。結核菌素純蛋白衍生物(PPD)陰性。X線胸片:肺門淋巴結不腫,縱隔不寬,肺實質、間質無浸潤。且單獨肝脾淋巴結結核感染少見,多為血行播散(肺為原發灶);淺表(頸)淋巴結活檢未見典型的幹酪樣壞死等結核樣改變。綜合以上病史特點目前考慮結核感染可能性不大。

　　何曉琥(結締專業教授)患兒雖有發熱,顏麵、眼瞼皮疹,口腔潰瘍及關節痛,但無結締組織病的臨床實驗室指標,如白細胞總數不高,血沉不快,幾次自身抗體均陰性,抗中性粒細胞胞質抗體(ANCA)陰性,不支持結締組織病。患兒雖在院外用過激素,但患兒仍處於疾病的活動期,自身抗體方麵的指標仍應陽性,故目前考慮結締組織病的可能性不大。

　　藏宴(血液專業主任醫師)根據患兒發熱、肝脾淋巴結腫大,顏麵眼瞼水腫伴暗紫色斑片疹,抗生素治療無效,高度懷疑皮膚脂膜炎樣T細胞淋巴瘤(SCPTL)。本病早期症狀以非特異性全身症狀為主,皮膚受累部位無明顯不適,局部表現為暗紅色、無彈性皮下結節或斑塊。病理檢查是確診的主要方法,通過免疫組化方法確認腫瘤細胞來源於T細胞係,已往研究表明SCPTL腫瘤細胞全部CD3+,多數為CD8+CD4-,也有部分病例CD4、CD8均不表達,少數為CD4+CD8-。但本患兒頸淋巴結及眼瞼病理結果並非典型淋巴瘤表現,且CD3-,故不能確診本病。

　　張永紅(血液專業主任醫師)根據患兒緩慢起病,病史已達半年,有發熱、肝脾淋巴結腫大等多髒器損害,並已除外其他疾病。查血EB病毒CA-IgG(+),EBNA- IgG(++),病理組織活檢原位雜交見大量EB病毒陽性細胞,可確診慢性活動性EB病毒感染(CAEBV)。但患兒除EB病毒感染的證據及發熱外尚有肝脾淋巴結腫大、皮疹、關節受累及神經係統症狀,肝功異常,LDH升高,眼瞼皮膚活檢見部分組織細胞吞噬紅細胞,應注意EB病毒相關嗜血細胞綜合征(EBV-AHS)。該病起病急驟,進展迅速,同時合並全血細胞減少(至少累及兩個細胞係),生化改變除肝功異常外,還常出現高脂血症、纖維蛋白血症、血清鐵蛋白升高及NK細胞活性下降,細胞因子特別是白介素-2受體水平升高。骨髓或腦脊液中通常可以見到吞噬血細胞和血小板的嗜血細胞,與本患兒特點不符。本病預後多不良,急性期死亡率高達50%,特別是EBV嗜血性組織細胞增多征(HLH)急性期死亡率高。主要死亡原因為出血、感染、多髒器功能衰竭和DIC。國際組織細胞學會製定的以激素及足葉乙甙為主的治療方案(HLH-94)使本病的生存率大大提高,3年生存率達55%。今年又在94方案基礎上加以改進製定了HLH-2004方案,相信會進一步改善預後。

　　申昆玲(呼吸專業教授)EBV感染多發生於幼兒,無明顯症狀。3～5歲兒童90%以上已感染了EBV,50%的個體有抗體;成人90%有抗體。當機體存在免疫功能障礙時呈現對EBV的特異性免疫不全狀態,使增殖的EBV除感染B細胞外,還感染T細胞及NK細胞。有研究發現EBV感染B細胞引起傳染性單核細胞增多症,感染CD8+T細胞可導致EBV相關嗜血細胞綜合征,而感染CD4+T細胞或NK細胞引起CAEBV,因此本病分為T細胞和NK細胞兩種亞型。

　　CAEBV臨床特點為多器官受累,在30例患者的統計中發熱占100%,肝功異常占90%,脾腫大占90%,淋巴結病及血小板減少各占50%,貧血占48%,蚊蟲叮咬後過敏反應占43%,皮疹占28%,基底節鈣化及口腔潰瘍各占18%,水痘占14%。以往本病診斷需具備以下3點:EB病毒感染病程超過6個月伴EB病毒抗體效價異常;有組織或器官疾病如肺炎、肝炎、骨髓抑製或葡萄膜炎;組織中存在EB病毒抗原或DNA。但近來發現並非所有CAEBV患者都存在EB病毒抗體的高滴度,但都有持續存在的高水平的病毒負荷。故現在EB病毒抗體滴度的高低已不是診斷標準,本病確診依賴PCR方法檢測的病毒數量並可以此判斷療效。可將外周血單核細胞中病毒量超過102.5 拷貝/μg DNA作為本病的診斷標準。最近研究發現120-Kda病毒蛋白抗體與CAEBV有關,而在其他EBV血清學陽性的病人中未發現,似乎這也可以成為CAEBV的一條診斷標準。

　　本病預後不好,可出現間質性肺炎、心肌炎、冠狀動脈瘤等心血管損害,骨髓抑製引起全血細胞減少、血小板減少性紫癜、溶血性貧血、病毒相關嗜血細胞綜合征,腎功能不全,腦炎,腦膜炎,惡性淋巴瘤等並發症,因髒器功能不全而死亡的病例約占半數,其他常見的死因為惡性腫瘤、機會性感染及EBV-AHS。CAEBV患者起病年齡晚、伴血小板減少、T細胞型預後更差。

　　江載芳(呼吸專業教授)通過本病例我們發現血清學陽性不是確診CAEBV的主要依據,應早期進行活檢並行EBER原位雜交尋找EBV陽性細胞;其次要除外其他引起發熱、多髒器損害的感染、非感染性疾病,方可提高本病的檢出率。目前本病尚無規範的治療方案,可用抗病毒和免疫調節劑治療,如阿昔洛韋、更昔洛韋、阿糖腺苷、幹擾素和IL-2;足葉乙甙、類固醇激素和環孢素A等化療藥也被應用到治療中。足葉乙甙(VP16)可抑製EB病毒核心抗原決定簇的合成,因而具有抗EB病毒作用,有報道早期與地塞米鬆合用可減少EBV-AHS急性期死亡率。近來有通過同種異體骨髓移植治愈本病的報道。

治療經過:

　　確診後先後予VP+VP16、CHOP及VP16+Ara-C方案化療,及應用足量激素,第2天患兒體溫恢複正常,神經係統症狀減輕,眼瞼、顏麵水腫消退,皮疹消失,但激素減量過程中患兒又出現發熱。化療期間患兒肝脾逐漸回縮至正常範圍,肝功仍明顯異常,神經係統症狀消失,但淺表淋巴結回縮不明顯。

　　(北京兒童醫院 劉穎中 張永紅 金玲整理)