【CMT&CHTV 文獻精粹】

導語：本文深入探討了鐵死亡在新生兒缺氧缺血性腦病發病機製中的核心作用，全麵總結了鐵死亡抑製劑在治療NHIE中的潛力和效果。通過揭示鐵死亡與NHIE之間的聯係，為理解NHIE的病理過程提供了新視角，也為開發新的治療手段奠定了科學基礎。

新生兒缺氧缺血性腦病(Neonatal Hypoxia-Ischemia Encephalopathy, NHIE)是一種因出生窒息或腦部血流減少導致的腦損傷，常常引發癲癇、腦癱和智力障礙等終生後遺症。NHIE是全球新生兒發病率和死亡率的主要原因之一，盡管對其病理生理學的理解有所進展，但目前的治療手段仍然有限。近年來，鐵死亡作為一種鐵依賴性的非凋亡性細胞死亡形式，其特征是脂質過氧化和鐵代謝失衡，已被發現在NHIE的發生中起作用。

2024年5月，European Journal of Medicinal Chemistry發表了一篇題為“Emerging ferroptosis inhibitors as a novel therapeutic strategy for the treatment of neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy”的文章，通過綜合分析現有的文獻和實驗數據，對鐵死亡抑製劑在NHIE治療中的潛在效果進行了評估，總結了鐵死亡在NHIE發展中的核心機製，並探討了通過抑製鐵死亡來治療NHIE的潛在治療策略。

鐵死亡在NHIE中的作用機製

鐵死亡作為一種鐵依賴性的非凋亡性細胞程序性死亡形式，在NHIE的發生中扮演著重要角色。其特征是脂質過氧化和鐵代謝失衡，導致細胞膜的破壞和細胞死亡。鐵死亡的防禦機製包括SLC7A11-GPX4軸(Solute Carrier Family 7 Member 11-Glutathione Peroxidase 4 Axis)、FSP1-CoQH2係統(Ferroptosis Suppressor Protein 1-Coenzyme Q10 Ubiquinol System)、GCH1-BH4係統(GTP Cyclohydrolase 1-Tetrahydrobiopterin System)等，這些係統通過直接中和脂質過氧化物來抑製鐵死亡(見圖1)。本文通過綜合分析，揭示了鐵死亡在NHIE中的多方麵作用，為後續治療策略的製定提供了理論基礎。

鐵死亡抑製劑的神經保護效果

本文探討了多種鐵死亡抑製劑在NHIE治療中的潛在效果。多項研究表明，去鐵黴素通過鐵螯合作用顯著降低NHIE大鼠右側半球損傷，減少早期含水量和後期萎縮。褪黑素通過降低遊離鐵和氧化損傷顯著減少皮質腦損傷和梗死麵積。氯原酸通過上調Nrf2(Nuclear Factor erythroid 2-Related Factor 2)、SLC7A11(Solute Carrier Family 7 Member 11)、GPX4(Glutathione Peroxidase 4)、GSH(Glutathione)和FTH/FTL(Ferritin Heavy Chain/Ferritin Light Chain)，下調MDA(Malondialdehyde)和4-HNE(4-Hydroxynonenal )，顯著減少腦梗死體積，減輕腦水腫，促進軸突生長。

不同鐵死亡抑製劑的作用機製

不同的鐵死亡抑製劑通過不同的機製發揮作用。例如，去鐵黴素通過鐵螯合作用直接減少鐵的積累，而褪黑素則通過激活Akt/Nrf2/GPX4信號通路來抑製鐵死亡。氯原酸則通過抗氧化和調節脂質代謝來減輕NHIE的腦損傷。這些化合物的多靶點作用為NHIE的治療提供了新的策略。

總結

本綜述係統地總結了鐵死亡在NHIE發生中的作用，並詳細探討了多種鐵死亡抑製劑的藥理學效果。這些發現不僅為NHIE的治療提供了新的視角，也為未來的藥物開發和臨床應用提供了重要的理論基礎。特別是，通過抑製鐵死亡來減輕NHIE的腦損傷，這一策略顯示出巨大的潛力和應用前景。

參考文獻

HUO L, FU J, WANG S, et al. Emerging ferroptosis inhibitors as a novel therapeutic strategy for the treatment of neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy[J]. Eur J Med Chem. 2024, 271:116453. doi: 10.1016/j.ejmech.2024.116453.

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