母親有物質使用障礙的嬰兒有發生物質戒斷的風險，通常稱為新生兒戒斷綜合征(neonatal abstinence syndrome, NAS)。NAS是一係列複雜多變且尚未完全理解的新生兒神經行為調節障礙表現。雖然戒斷綜合征最常與阿片類物質暴露有關，但也有其他物質與戒斷綜合征有關，包括尼古丁。此外，諸如香煙、苯二氮卓類藥物及選擇性5-羥色胺再攝取抑製劑(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI)等其他物質，可加重阿片類物質誘發性NAS的嚴重程度。
盡管臨床醫生傳統上使用 Finnegan 新生兒戒斷評分工具來評估新生兒阿片類藥物戒斷的嚴重程度，但一種更新的基於功能的方法——吃、睡、安撫護理方法——的使用正在增加。 當這種新方法在不同地點廣泛應用時，它是否可以安全地縮短嬰兒在醫學上準備好出院的時間尚不清楚。
2014 年，Grossman 及其同事提出了用於評估阿片類藥物戒斷嬰兒的“飲食、睡眠、安撫”方法。最近，“飲食、睡眠、安撫”方法及其相關護理工具的使用越來越多。Eat, Sleep, Console Care Tool 依賴於基於功能的戒斷嚴重程度評估，該評估側重於嬰兒進食、睡眠和安撫的能力，以及使用非藥物幹預措施(例如，低刺激環境 、皮膚接觸、集中護理和母乳喂養)作為第一線治療，並增強家庭和護理人員照顧嬰兒的能力。 與使用 Finnegan 工具的護理相比，這種方法得到了一些全州和地區質量改進計劃的好評，因此在美國和國際上被采用和實施到臨床實踐中。
盡管這些舉措的結果看起來很有希望，這種方法在沒有強有力的證據支持其有效性、安全性或在不同人群和不同護理環境中的普遍性的情況下迅速傳播，這引起了人們的擔憂。這些擔憂包括 藥物治療不足和受影響嬰兒過早出院的可能性，這可能會使他們麵臨再次入院、非意外傷害和死亡的風險增加。
推進新生兒阿片類藥物戒斷臨床試驗 (ACT NOW) 協作，是美國國立衛生研究院幫助長期戒除成癮 (HEAL) 計劃的一部分，旨在推進高質量證據，為標準護理方法提供信息作為這項合作的一部分，我們進行了一項隨機對照試驗——新生兒阿片類藥物戒斷的飲食、睡眠、安撫 (ESC-NOW)——以評估飲食、睡眠的安全性、有效性和普遍性 , 安撫方法與通常使用 Finnegan 工具的護理方法相比。
這項多中心、階梯楔形、整群隨機對照試驗是根據良好臨床實踐指南在 ACT NOW 協作組織的美國 26 個地點進行的。 阿肯色大學醫學科學學院擔任中央機構審查委員會，與所有試驗地點簽訂信賴協議。 經中央機構審查委員會批準並根據聯邦法規 (45 CFR 46.116)，在放棄知情同意的情況下進行了試驗的住院和初始隨訪部分。
為了提高普遍性，我們選擇了地理上多樣化的地點，其中包括學術中心和社區醫院。 這些地點在接受治療的阿片類藥物戒斷嬰兒數量、接受藥物治療的嬰兒比例、醫院內的護理地點(包括開放式新生兒重症監護病房)以及 對阿片類藥物戒斷嬰兒可用的非藥物幹預措施。
在整個試驗過程中，我們招募了以下嬰兒：妊娠 36 周或以上、在試驗地點出生或在出生後 60 小時內轉移到試驗地點、有產前阿片類藥物暴露證據以及正在接受阿片類藥物治療的嬰兒 阿片類藥物戒斷。
在第一個試驗期間，所有阿片類藥物戒斷的嬰兒都根據每個地點的常規護理做法進行治療，包括使用 Finnegan 工具。 然後，按照隨機分配的順序，每個站點進入 3 個月的過渡期，其中包括站點的培訓和實施活動(圖 1)。 嬰兒在此期間沒有登記。 實施後，阿片類藥物戒斷嬰兒按照“吃、睡、控製台”方法進行護理，包括使用相關護理工具。
在常規護理期間，根據每個地點的常規做法，將非藥物幹預納入為阿片類藥物戒斷嬰兒提供的護理中。 在實施吃、睡、控製台方法後，每個站點的護理人員根據每個嬰兒的需要並在可用站點資源的基礎上盡可能地應用非藥物幹預。
在整個試驗過程中，研究中心保持當地藥物治療的做法，包括阿片類藥物類型、給藥方法和輔助藥物的使用。 僅在必要時對局部治療算法進行了修改，以允許它們與 Eat、Sleep、Console Care Tool 一起使用，並且不包括添加基於症狀的劑量。 臨床團隊根據他們通常的現場實踐讓嬰兒出院，而不考慮出院醫療準備的試驗標準。
主要終點是從出生到嬰兒在醫學上可以出院的時間。 醫療準備的標準被前瞻性地定義為年齡至少 96 小時，至少 48 小時沒有接受阿片類藥物，至少 24 小時沒有呼吸支持和 100% 經口進食，以及至少 24 小時 從最大熱量密度開始。 美國兒科學會 2012 年發布的標準為出院醫療準備的定義提供了依據。 24
關鍵的次要結果包括接受藥物治療和住院時間。 安全結果包括院內綜合安全措施(癲癇發作或意外創傷 [例如，由跌倒引起] 或呼吸功能不全 [記錄的呼吸暫停或需要正壓通氣或補充氧氣] 歸因於阿片類藥物治療)，綜合安全措施 到 3 個月大(任何急性或緊急護理就診、急診科就診或再入院)，以及出院時和 3 個月大(非意外創傷或死亡)的綜合關鍵安全結果。 出院後的結果在 3 個月大時通過審查電子病曆(包括鏈接的病曆)和媒體審查通過搜索公共記錄(例如，新聞報道、訃告和登記)進行前瞻性評估。
結果
從 2020 年 9 月到 2022 年 3 月，在接受篩查的 1874 名嬰兒中，有 1305 名入組(702 名在常規護理期間，603 名在飲食、睡眠、安撫期間)(圖 2)。 表 1 提供了母親和嬰兒的特征。除西班牙裔母親的比例和居住在大都市地區的比例外，各組的特征在基線時是平衡的。 所有調整後的模型都考慮了這些因素的差異，這些差異反映了站點轉換的時間(例如，具有較大西班牙裔人口的站點稍後轉換)。 納入試驗的嬰兒主要代表美國阿片類藥物戒斷者，但非西班牙裔黑人和西班牙裔嬰兒的人數略多(表 S1)。 26 個地點中的每一個都在隨機分配的時間過渡到吃、睡、控製台方法，並在整個試驗期間根據地點分配照顧嬰兒。 由於與 2019 年冠狀病毒病 (Covid-19) 相關的特定地點限製，一個地點需要重新隨機化。
主要終點顯示，1305 名嬰兒中有 837 名 (64%) 滿足出院醫療準備的試驗定義。 嬰兒不符合試驗定義的最常見原因是 96 小時前出院(211 名嬰兒)和服用阿片類藥物後不到 48 小時出院(231 名嬰兒)(圖 2)。
表 2。主要、次要和安全結果。
在符合主要結果標準的 837 名嬰兒中，飲食、睡眠、安撫組從出生到出院的醫療準備時間平均比常規護理組短(8.2 天對 14.9 天;調整後的平均 差異，6.7 天;95% 置信區間 [CI]，4.7 至 8.8)，比率為 0.55(95% CI，0.46 至 0.65;P<0.001)(表 2)。 在試驗期間，新方法的效果隨著時間的推移是一致的，盡管不同地點的治療效果存在異質性。 有關根據研究中心和試驗期的分層模型結果的詳細信息，請參見補充附錄。
對於主要敏感性分析，由於在達到試驗的醫療準備定義之前出院而進行數據刪失的嬰兒比例在兩組中相似(常規護理組為 37% [702 人中的 262 人]，常規護理組為 34% [206 人] 603] 在吃、睡、控製台組中)(表 S5)。 在一項涉及 89% 嬰兒(1305 名中的 1164 名)的事後分析中，使用修改後的醫療準備定義，調整後的平均組間差異為 6.4 天(95% CI，4.7 至 8.0).
安全措施的描述性總結。
飲食、睡眠、控製台組的平均住院時間為 7.8 天，常規護理組為 14.0 天(平均差異為 6.2 天;95% CI，4.6 至 7.7;率比，0.56;95% CI， 0.49 至 0.64)(表 2)。 接受阿片類藥物治療的嬰兒比例在常規護理組為 52.0%，在飲食、睡眠、安撫組為 19.5%(絕對差異，32.5 個百分點;相對風險，0.38;95% CI，0.30 至 0.47)。 對 3 個月大嬰兒安全性的綜合衡量表明，飲食、睡眠、安撫組的嬰兒出現不良後果的風險與常規護理組相似(分別為 16.1% 和 15.8%;相對風險 ，1.02;95% CI，0.71 至 1.47)。 出院時和 3 個月大時的複合關鍵安全性結果在兩組中也相似(表 3)。
討論
該試驗的局限性包括階梯楔形設計的暴露性質及其易受處理汙染和時間趨勢的影響。 試驗期間已知的時間趨勢包括 Covid-19 大流行期間探視政策的變化和新生兒提前出院、護士人手短缺以及對出院前監測嬰兒阿片類藥物戒斷情況的建議26 的更新。 通過限製對特定幹預材料的訪問，直到站點接近其過渡期，解決了汙染的可能性。 所選擇的主要結局限製了新生兒提前出院的潛在影響。 我們推測探視限製和護士短缺將使“吃、睡、安撫”方法的實施和使用更具挑戰性，並且這些變化會削弱治療效果。 出院後安全結果僅限於 3 個月大，並依賴於來自登記醫院的電子病曆、可用時的關聯病曆和媒體審查。 盡管這種方法可能無法獲得所有結果，但它有助於評估所有試驗患者的短期安全性。 計劃的長期隨訪包括對所有 2 歲時入組嬰兒的關鍵安全結果進行重新評估。
該試驗觀察到的治療效果大於假設，支持飲食、睡眠、安撫方法在不同地點和不同人群中的普遍性，包括那些以前沒有在文獻中出現過的人群。 盡管預期治療效果存在異質性，但鑒於已知各醫院之間存在差異，因此有必要進一步研究潛在的影響因素(例如，人口的地點差異、護理地點以及將非藥物幹預作為常規護理的一部分) 進一步告知使用這種護理方法。
在這項多中心、隨機、對照試驗中，吃、睡、安撫方法大大縮短了阿片類藥物戒斷嬰兒在醫學上準備好出院的時間，沒有短期傷害的證據。 長期隨訪對於進一步了解這種方法的安全性至關重要。
原始出處
Eat, Sleep, Console Approach or Usual Care for Neonatal Opioid Withdrawal， NEJM，April 30, 2023
DOI: 10.1056/NEJMoa2214470
