【基本資料】

患者，女，15歲

【病史摘要】

漸進性四肢抖動、言語不清、動作笨拙、肌張力增高、震顫、頭痛、精神異常4月餘。查體：角膜緣見典型黃棕色環K-F環，雙側累及。血清銅藍蛋白0.016g/L(正常0.26-0.36);血清銅氧化酶活性0.017g/L(正常0.25-0.4g/L)。

【影像圖片】

【影像表現】

雙側丘腦、殼核見對稱分布異常信號，T1WI呈稍低信號，T2WI呈稍高信號，FLAIR呈高信號，DWI呈高信號，ADC呈低信號。

【臨床診斷】

肝豆狀核變性

【病例小結】

肝豆狀核變性(hepatolenticular degeneration，HLD)，即威爾遜病，是一種常染色體隱性遺傳性疾病，其特點是銅代謝異常，導致銅在肝、腦、腎和角膜等部位異常沉積引起多樣化的臨床症狀。實驗室檢查血銅增多，銅藍蛋白(CP)減少。HLD多見於兒童和青少年，尤以10～30歲為高發年齡組，且男性多於女性。患者多以漸進性四肢抖動、言語不清、震顫、肌張力增高、動作笨拙、頭痛、精神異常等症狀為主，少數以腹脹、下肢腫脹、失眠、頭痛、膝關節痛等為主要症狀。絕大多數病例於角膜邊緣見典型的黃棕色K-F環。

典型MRI表現為基底節、丘腦、腦幹、小腦等部位對稱性長T1長T2信號，無明顯占位及水腫效應，多伴有腦萎縮，增強後無強化。這是因為銅在腦血管周圍異常沉積，引起局部缺血，腦組織水腫，導致神經細胞變性、神經纖維脫髓鞘，膠質細胞增生，並出現壞死、囊變。部分病灶在T2WI上表現為蒼白球對稱性低信號，其機製可能是由於銅在腦組織中的聚集量逐漸增多，其順磁作用明顯超過了水腫所造成T2延長效應。

腦萎縮是由於銅沉積於腦實質導致廣泛性腦損害，使側腦室前角、外側裂擴張，大腦神經元減少、退變，鄰近腦白質軟化或海綿狀改變造成的。DWI上表現為高信號是由於神經細胞變性腫脹、細胞水腫所致布朗運動受限，處於細胞毒性水腫階段，DWI上表現為低信號是由於腦組織的神經細胞壞死、細胞外間隙擴大、出現海綿狀變性疏鬆區域及脫髓鞘改變，處於血管源性水腫階段。

本例患者為青少年女性，查體可見角膜緣見典型黃棕色環K-F環，雙側累及。血清銅藍蛋白0.016g/L(正常0.26-0.36);血清銅氧化酶活0.017g/L(正常0.25-0.4g/L)。MRI上表現為雙側丘腦、殼核見對稱分布異常信號，T1WI呈稍低信號，T2WI呈稍高信號，FLAIR呈高信號，DWI呈高信號，ADC呈低信號，易於確診。

肝豆狀核變性需要與以下疾病鑒別：

缺血缺氧性腦病，通常存在相關病史，例如心髒驟停後的心肺複蘇，MRI可表現為雙側基底節區、丘腦及側腦室旁對稱分布稍長T1稍長T2信號，DWI呈高信號。

中毒性腦病，發病前有相關毒物攝入病史，MRI影像表現可與肝豆狀核變性相似。

橋外滲透性髓鞘溶解，臨床多有快速糾正血鈉病史，MRI多為雙側基底節區可對稱或不對稱稍長T1稍長T2信號，DWI信號不定，需結合病史及查體來鑒別。

肝豆狀核變性症狀與體征

1、肝功能障礙：

威爾遜病是一種罕見的遺傳性疾病，以肝功能障礙開始，其損害從 6 歲開始，但通常在青少年或 20 歲出頭時出現臨床症狀。相關肝病的常見體征包括皮膚、粘膜和眼內膜(鞏膜)的黃色變色(黃疸)，由於液體瀦留異常導致的腿部和腹部腫脹(水腫)(腹水)，存在食管中可能出血的異常血管(食管靜脈曲張)、瘀傷和長時間出血的趨勢以及過度疲勞(疲勞)。一些患有威爾遜病的人可能隻有肝功能檢查異常，並且可能直到多年後才出現其他症狀。

少數受影響的個體可能會出現嚴重的肝功能衰竭。這種情況在青春期威爾遜氏病患者中最常見，在女性中更常見。這些人可能會迅速出現肝病的體征和症狀，通常與紅細胞分解(溶血)和精神錯亂引起的貧血有關。在這些年輕患者中，眼角膜中特征性的鏽褐色沉積物(Kayser-Fleischer 環)可能尚不存在。

在一些患者中，肝病不會自行顯現，並且患者會出現神經(腦相關)症狀。威爾遜病的常見神經係統症狀可能會隨著時間的推移而出現和進展，包括震顫、不自主運動、吞咽困難(吞咽困難)、說話困難和發音困難、缺乏協調、痙攣、肌張力障礙姿勢和肌肉僵硬。幾乎所有患有威爾遜病神經係統症狀的受影響個體的眼睛中都有 Kayser-Fleischer 環，可以由眼科醫生識別。

2、神經和精神症狀

神經症狀以錐體外係損害為突出表現，以舞蹈樣動作、手足徐動和肌張力障礙為主，並有麵部怪容、張口流涎、吞咽困難、構音障礙、運動遲緩、震顫、肌強直等。震顫可以表現為靜止或姿勢性的，但不像帕金森病的震顫那樣緩慢而有節律性。疾病進展還可有廣泛的神經係統損害，出現小腦性共濟失調、病理征、腱反射亢進、假性球麻痹、癲癇發作，以及大腦皮質、下丘腦損害體征。精神症狀表現為注意力和記憶力減退、智能障礙、反應遲鈍、情緒不穩，常伴有強笑、傻笑，也可伴有衝動行為或人格改變。

3、角膜K-F環

角膜色素環是本病的重要體征，出現率達95%以上。K-F環位於鞏膜與角膜交界處，呈綠褐色或暗棕色，寬約1.3mm，是銅在後彈力膜沉積而成。

4、其它症狀

在年輕女性中，在疾病得到治療之前，月經可能不會開始或停止。這是由於威爾遜氏病引起的肝病引起的激素代謝普遍紊亂。月經不調、月經不調(閉經)、流產和不孕也很常見。

威爾遜病的其他體征和症狀可能包括腎結石和腎小管損傷、過早關節炎，以及其他關節和骨骼受累，包括骨骼變薄(骨質疏鬆症)和大關節處出現骨質增生(骨贅)。脊柱和四肢關節空間也可能減少。

肝豆狀核變性診斷

威爾遜病可以根據全麵的臨床評估、完整的患者病史和專門的測試來診斷。此類測試可能包括對眼睛進行裂隙燈檢查，以揭示 Kayser-Fleischer 環的存在;對血液(血清)的液體部分進行測試，表明銅藍蛋白(一種銅蛋白)水平低;以及顯示尿液中排出的銅含量異常高的測試。在某些患者中，可能需要進行肝活檢以進行銅分析以確認威爾遜病的診斷。使用來自血細胞的 DNA 來尋找差異或相似性模式的分子遺傳學研究，稱為單倍型分析的程序可以確定受影響患者的全兄弟姐妹是否患有威爾遜病，是否是威爾遜病基因的攜帶者，或者不是載體。

該分析適用於被確定患有威爾遜病的個人的家庭成員。DNA分析也可用於診斷受影響的患者。在超過一半的患者中，DNA 分析將揭示導致威爾遜病的突變。

盡早診斷威爾遜病很重要。早期診斷和治療可以避免永久性神經功能障礙和嚴重肝病。

疾病分類

根據中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組《肝豆狀核變性的診斷與治療指南》，臨床分型如下：

肝型：

①持續性血清轉氨酶增高;②急性或慢性肝炎;③肝硬化(代償或失代償);④暴發性肝功能衰竭(伴或不伴溶血性貧血)。

腦型：

①運動障礙：扭轉痙攣、手足徐動、舞蹈症狀、步態異常、共濟失調等;②口-下頜肌張力障礙：流涎、講話困難、聲音低沉、吞咽障礙等;③精神症狀。

其他類型：以腎損害、骨關節肌肉損害或溶血性貧血為主。混合型以上各型的組合。

肝豆狀核變性治療

威爾遜病的治療是終生的，旨在將銅水平降低到無毒水平，並防止疾病的進展，並試圖扭轉由於銅在體內積累而出現的任何體征和症狀。治療可分為三部分：一是對有症狀的患者進行治療，二是在受累組織減少銅後維持治療，三是對無症狀患者，從一開始就可以進行維持治療。

1、飲食治療

避免進食含銅高的食物.

2、藥物治療

威爾遜病的治療包括三種藥物。首先是那些通過尿液排泄從體內去除(螯合)銅的物質，例如青黴胺(Cuprimine)和曲恩汀二鹽酸鹽(Syprine)，其次是鋅鹽以防止腸道從飲食中吸收銅，第三是四硫代鉬酸鹽，它們都可以防止吸收銅並結合血液中的有毒銅，使其無毒。

以驅銅藥物為主，驅銅及阻止銅吸收的藥物主要有兩大類藥物，一是絡合劑，能強力促進體內銅離子排出，如青黴胺、二巰丙磺酸鈉、三乙烯-羥化四甲胺、二巰丁二酸等;二是阻止腸道對外源性銅的吸收，如鋅劑、四硫鉬酸鹽。

(1)曲恩汀膠囊主要用於青黴胺不能耐受或用青黴胺複發的肝豆狀核變性患者。

(2)D-青黴胺(D-penicillamine，PCA)：是本病的首選藥物，為強效金屬螯合劑，在肝髒中可與銅形成無毒複合物，促使其在組織沉積部位被清除，減輕遊離狀態銅的毒性。

(3)二巰基丙磺酸(DMPS)：可用於有輕、中、重度肝損害和神經精神症狀的肝豆狀核病患者。

(4)三乙烯-羥化四甲胺(TETA)：藥理作用與D-青黴胺相似，是用於不能耐受青黴胺治療時的主要藥物。副作用小，但藥源困難、價格不菲。

(5)鋅製劑(zinc preparations)：常用有硫酸鋅、醋酸鋅、葡萄糖酸鋅、甘草鋅等。在餐後1 h服藥以避免食物影響其吸收，盡量少食粗纖維以及含大量植物酸的食物。

(6)四硫鉬酸鹽(tetl.athiomolybdate，TM)：能促進體內的金屬銅較快排出，改善WD的症狀與PCA相當，副作用則比PcA少得多。主要用於出現神經病的患者最好用四硫代鉬酸鹽治療。

慢性藥物治療的監測包括隨訪身體檢查、24 小時尿液收集中銅(以及鋅治療者的鋅)測量、血液檢查以確定未與銅藍蛋白(遊離銅)結合的銅量、定期測量肝功能和血細胞計數。對於那些使用螯合劑的人，還應定期進行尿液分析以尋找尿液中是否存在細胞或蛋白質。通常不需要重複肝活檢來跟蹤藥物治療的進展。

停藥治療威爾遜病可能會導致銅的快速積聚和危及生命的事件。

3、對症治療

4、手術治療

對於有嚴重脾功能亢進者可行脾切除術，嚴重肝功能障礙時也可以考慮肝移植治療。

對於出現嚴重肝功能衰竭的個體，肝移植可能會挽救生命。

參考資料：

1.Brewer GJ. Wilson Disease. In: NORD Guide to Rare Disorders. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2003:506.

2.Brewer GJ. Wilson’s Disease: A Clinician’s Guide to Recognition, Diagnosis, and Management. Kluwer Academic Publishing; Boston, 2001.

3.Brewer GJ. Wilson’s Disease for the Patient and Family: A Patient’s Guide to Wilson’s Disease and Frequently Asked Questions about Copper. Xlibris, Philadelphia; 2001.

4.Schilsky ML. Wilson’s Disease. In: Diseases of the Liver. Philadelphia, PA: Lippincott-Raven; 1999:1091-1106.

5.Beers MH, Berkow R., eds. The Merck Manual, 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories; 1999:56-8.

來源 | 梅斯醫學

編輯 | 藍穎