圖 患兒麵部散在丘疹樣皮疹

病曆摘要

　　患兒男，5歲，因間斷發熱11個月入院。

　　患兒於11個月前無明顯誘因發熱，體溫達40℃，無寒戰，伴咽痛、扁桃體腫大，無皮疹、無咳嗽。當地醫院診斷上呼吸道感染，予抗生素及更昔洛韋抗病毒治療後，患兒體溫降至正常。但此後每20天至1個月左右，患兒反複出現發熱，均予上述治療。8個月前腹部B超檢查顯示患兒肝脾大，5個月前患兒發熱時麵部出現散在丘疹樣皮疹，無癢感，同時有口腔潰瘍。查血EB病毒（EBV）CA-IgM陰性， CA-IgG、EA-IgG、NA-IgG均陽性。血常規：白細胞22.6×109/L，血紅蛋白111 g/L，中性粒細胞56.2％，淋巴細胞34.6％。骨髓象示：增生明顯活躍，粒係增生明顯，早期細胞比例略高；紅係、巨核係統大致正常。為進一步診治入我院。患兒既往體健。

　入院查體

　　發育營養好，顏麵部散在痘狀丘疹樣皮疹（見附圖）。雙側頸部及腹股溝可觸及6~7枚腫大淋巴結，大者約1 cm×1 cm，小者約0.5 cm×0.8 cm，質軟、無觸痛。咽充血，雙側扁桃體Ⅱ度腫大，可見分泌物。雙肺呼吸音粗，未聞及音。心率90次/分，律齊，各瓣膜聽診區未聞及明顯雜音。腹軟，肝肋下2 cm，脾肋下2 cm，質軟，無壓痛。神經係統查體未見異常。

診治經過

　　入院後進一步完善各項輔助檢查，CD係列大致正常，體液免疫指標正常；EBV-IgG陽性（滴度1:2560）；顏麵皮疹病理檢查提示以T淋巴細胞為主的淋巴組織增生；腹股溝淋巴結病理提示慢性活動性EB病毒感染，EB病毒小RNA（EBER）(3＋)。電鏡檢查未找到特殊顆粒。血生化大致正常。

　　先後予患兒更昔洛韋、丙種球蛋白、胸腺肽等治療。患兒仍間斷發熱，麵部皮疹反複出現，口腔潰瘍加重，白細胞在（10~50）×109/L間，且逐漸出現幼稚細胞（5%~10％）。骨髓象示增生明顯活躍，幼稚細胞逐漸增多（21.5%～34％），但形態學難以鑒別來源。白血病免疫分型表型混亂，表達B係、T係、髓係抗原。骨髓組化提示PAS、POX、蘇丹黑B、特異性酯酶、非特異性酯酶及非特異性酯酶＋NaF抑製均陽性。骨髓病理顯示增生極度活躍，幼稚細胞廣泛增生。融合基因及原癌基因檢測陰性；TCRγ/TCRδ/IgH基因重排均陰性。骨髓細胞培養染色體檢查提示“47，XY，＋8（8號染色體三體）”。

診斷分析

　　本病例特點為：

　　1. 學齡兒童，慢性起病，病史遷延。

　　2. 以間斷發熱、皮疹、肝脾大為主要表現，外周血白細胞增高，幼稚細胞逐漸增多。抗感染治療效果不佳，化療有效。

　　3. 查體見顏麵皰狀丘疹、口腔潰瘍、淺表淋巴結腫大、肝脾大。

　　4. 輔助檢查提示EBV持續感染大於6個月；外周血白細胞、幼稚細胞增多；骨髓象增生明顯活躍，幼稚細胞大於20％；白血病免疫分型表達B係、T係及髓係抗原；骨髓細胞染色體檢查為47，8三體。

　　根據患兒上述特征，慢性活動性EBV感染（CAEBV）診斷明確。根據白血病免疫分型表達B係、T係及髓係抗原，組化提示PAS、POX、蘇丹黑B、特異性酯酶、非特異性酯酶及非特異性酯酶＋NaF抑製全部陽性，以及骨髓染色體異常，診斷急性全髓細胞白血病明確。

　　按急性白血病治療，先後予DA+VD，DA及VDLD方案（D：柔紅黴素，A：阿糖胞苷， V：長春新堿， L：左旋門冬酰胺酶）化療，患兒臨床症狀消失，複查骨髓象完全緩解，下一步準備行造血幹細胞移植。

分析討論

　　EBV感染性疾病按病程可分為急性感染和慢性感染。絕大多數感染（尤其是兒童）是短暫、輕微且無症狀的，很少留有後遺症。少數患者於急性期後發展為慢性疾病，此類EBV感染應符合以下條件：① 發熱，肝脾、淋巴結腫大等活動性症狀反複出現或持續數月以上；② 缺乏明確的基礎疾病；③ 有特異性的抗EBV抗體，主要是CA-IgG、EA-IgG、NA-IgG增高，且病變組織或外周血淋巴細胞可檢測到EBV DNA； ④ 無其他感染能解釋上述症狀，即稱為CAEBV。

　　CAEBV是一種罕見並常致死的疾病。它是一種與EBV相關的，以慢性疲勞、發熱、淋巴結病和（或）肝脾腫大為特征的疾病，與EBV抗體不正常產生相關。男女均可發病，可發生在任何年齡。總體上患者預後不好，尤其是出現嚴重並發症者，一半以上患者從首發症狀出現後5年內因嚴重並發症死亡。主要死因為肝功衰竭、心髒衰竭、機會性感染等。研究表明，發病年齡在8歲以上者預後較好，臨床合並血小板減少者預後更差。

　　CAEBV的診斷標準（美國國立衛生研究院修訂）見附表。

　　根據外周血中EBV感染細胞的主要類型，CAEBV可分為T細胞型和NK細胞型兩種，少見B細胞型和混合細胞型。但在病程中，感染細胞的主要類型可由T細胞向NK細胞轉化。T細胞型主要表現為發熱及高滴度EBV相關抗體。其病理機製主要是T細胞的激活及細胞因子的釋放導致了嚴重的炎症反應及發熱。NK細胞型主要表現為蚊蟲過敏及相應的皮膚損害，骨髓或外周血中大顆粒樣異常淋巴細胞增多及IgE滴度升高，且其染色體異常者較T細胞型多。相對而言，T細胞型CAEBV預後更不好。兩型均可能發展為T/NK細胞的淋巴細胞增殖性疾病（LPD）甚至惡性淋巴瘤以及白血病。本例患兒病史遷延，有EBV的持續感染，在EBV持續感染1年左右出現急性白血病表現，且為罕見的急性全髓細胞白血病，骨髓染色體異常，考慮為CAEBV繼發。

　　對CAEBV患者目前缺乏統一有效的治療方案，治療有效的病例多局限在個例，且多為暫時緩解，很少有徹底根治的病例。

　　應用阿昔洛韋、更昔洛韋等抗病毒治療，可使病毒載量下降，但作用短暫，停藥後病毒載量複又上升。有研究表明，CAEBV時與裂解感染有關的基因未見表達，提示常規抗病毒藥物並不適合，因為這些藥物的主要作用是抑製DNA聚合酶及病毒在裂解感染時的複製。已有α、γ-幹擾素治療CAEBV及白介素2治療嚴重CAEBV有效的個例報告。嚴重病例如合並噬血細胞綜合征（HLH）者可應用包括足葉乙甙（VP-16）、激素、環孢素A在內的免疫化學治療，常常可以控製病情。

　　總體來說，治療根本應為重建機體對EBV的有效免疫，徹底消除被EBV感染或克隆增殖的淋巴細胞。因此，輸注自體或供體EBV特異性T細胞或造血幹細胞移植應為有前景的治療。但因CAEBV患者常有多器官損害及嚴重並發症，幹細胞移植後發生並發症的風險較大。

　　（首都醫科大學附屬北京兒童醫院 血液病中心 段彥龍 馬曉莉）