複旦大學附屬兒科醫院免疫科王曉川教授臨床科研團隊聯合浙江大學周青教授團隊和哈佛大學袁鈞瑛教授團隊，經多年積累和研究，終發現一種可導致患者不明原因發熱和炎症反應的全新原發性免疫缺陷病，從此人類354種免疫缺陷病基因圖譜新添一員，這是人類首次發現這種類型基因的變異。該研究對因免疫相關性疾病導致的不明原因發熱患兒的全新診治思路和有效診治有重大意義。12月12日該成果已發布在最新一期國際權威學術期刊《自然》雜誌上。

        根據國際免疫學會2017年版分類，可分為9大類，共354種疾病，明確致病基因344個。發熱、饑餓和戰爭是人類三大敵人，其中發熱排首位。盡管檢測手段和方法不斷進步，但對不明原因發熱的診斷目前仍是常見且重要的臨床難題之一。不明原因發熱主要包括感染、腫瘤及免疫相關性疾病。隨著疾病譜改變，免疫相關性疾病逐漸成為不明原因發熱重要因素之一。

        2歲的童童(化名)是家裏的第一個孩子，出生後2月起即出現反複發熱，每次持續數天，間隔8-10天再次反複，在當地多次住院治療仍不能明確原因。2017年10月來到複旦大學附屬兒科醫院臨床免疫科住院治療，作全麵臨床評估，排除了感染、風濕以及腫瘤性疾病所致發熱的可能。除了發熱外，童童還有淋巴增殖的表現，多種促炎症細胞因子增高，這些信息提示他的免疫係統可能存在固有的缺陷。

        經初步全外顯子高通量基因測序和免疫分析排除了各種已知的免疫缺陷病後，科研團隊進一步分析患兒的基因測序數據，並開展了一係列的基礎研究。最終發現患兒的RIPK1基因在p.D324V位點上存在新發變異。論文第一作者之一複旦大學附屬兒科醫院孫金嶠教授表示：“這是人類首次發現這種類型的變異，目前RIPK1基因在該切割位點變異對人類健康的影響國際醫學界從未有過報道”。原來，RIPK1基因是受體相互作用蛋白激酶家族的一員，它參與了決定細胞“生死存亡”的多種重要信號通路的活動，其激酶活性在RIPK1基因依賴的細胞凋亡和細胞程序性壞死進程中發揮重要的調節作用。進一步的功能實驗研究顯示，該患兒RIPK1基因p.D324V位點的變異促進了外周血淋巴細胞死亡和炎症反應，且除了RIPK1基因的變異造成促炎症細胞因子增加外，細胞死亡又使得炎症加強，二者之間存在相互促進的作用，故而導致其周期性發熱等自身炎症的表現。

        王曉川告訴記者，該成果為臨床治療手段提供了依據。結合論文研究成果，從今年3月起，他們為童童采取托珠單抗治療，他的發熱頻率和持續時間均較前明顯好轉。

論文鏈接

        https://www.nature.com/articles/s41586-019-1830-y