本期為大家帶來的是關於流感病毒領域的最新研究進展，希望讀者朋友們能夠喜歡。

        1.Science：開發出抵抗流感病毒的廣譜抑製劑

        doi:10.1126/science.aan0516

        在一項新的研究中，來自美國斯克裏普斯研究所(TSRI)和比利時楊森研發公司(Janssen Research & Development)的研究人員設計出能夠中和一係列流感病毒毒株的人工肽分子。這些設計的肽分子有潛力被開發為靶向流感病毒的藥物。相關研究結果於2017年9月28日在線發表在Science期刊上，論文標題為“Potent peptidic fusion inhibitors of influenza virus”。論文通信作者為TSRI結構生物學教授Ian Wilson和楊森研發公司的Maria J. P. van Dongen。

        這些開發出的肽分子阻斷大多數傳播的第1組甲流病毒(group 1 influenza A virus)的傳染性，包括H5N1，即在亞洲已導致上百人感染和死亡的一種禽流感病毒毒株;在2009～2010年導致全球流行病的H1N1豬流感病毒毒株。

        這些研究人員設計了這些肽分子來模擬兩種近期發現的“超級抗體(super-antibodies)”的病毒結合區域。已知這兩種超級抗體能夠中和幾乎所有的甲流病毒毒株。抗體是一種大分子蛋白，它的生產成本很高，因此通過注射或灌注加以給送。然而，“這項研究開發的這些肽分子有潛力在未來成為作為丸劑加以給送的藥物”。

        2.Vaccine：流感疫苗研究大突破!隻需一針就能抵禦流感病毒侵襲

        doi:10.1016/j.vaccine.2017.08.013

        季節性流感疫苗有點像當地的天氣預報，根據地方的情況以及盛行風的方向，氣象學家就能夠預測未來的天氣如何，而追蹤流感“洲際旅行”的專家們也在從事著相似的工作;Meinig生物醫學工程學院的研究人員David Putnam表示，流行病學家會監測東南亞地區流行的流感毒株，他們通常會選擇三種或四種，而且還會預測流感流行毒株是哪些?

        通常情況下這些研究者的預測是準確的，但有時候也會出錯，由於流感病毒蛋白的突變每年所研發的疫苗也並不盡相同;但流感病毒的特定蛋白並不會發生改變，刊登在國際雜誌Vaccine上的一篇研究報告中，研究人員就對流感病毒其中一種名為Matrix-2 (M2)的保守蛋白進行研究，將其置於一種納米級別的緩釋“膠囊”中，從而開發出了一種能夠有效抵禦新甲型流感(H1N1)流行的速效、持久多菌株疫苗。

        這種膠囊是細菌的外膜囊泡(OMV)，其是一種基於膜的納米結構，利用，致病性的大腸杆菌所開發。甲型流感病毒常常能夠移動靶點，年複一年地發生著變化，而且還能夠演變成為大流行，並且在大範圍內進行傳播，進而使得人群處於疾病風險之中;文章中，研究人員利用OMVs的多樣性開發出了一針接種型疫苗(a single-shot vaccine);OMVs常常能夠有效抵禦其它多種致死性的病原體。

        從進化角度來講，M2蛋白通常存在於鳥類、豬和人類的流感序列中，因此研究人員利用來自鳥類的兩種序列、來自豬及人類的一種序列，將其組裝形成一種多靶點抗原，研究者Putnam表示，菌株來自人類的毒株會發生突變，但我們至少知道這些突變是哪裏來的。研究人員發現，與典型的8周多針疫苗接種體係相比，當接種新型疫苗後，感染甲型流感病毒的小鼠僅在4周內就能夠產生高水平的抗體，而且這種保護效應比較持久，6個月後，所有接種OMV疫苗的小鼠都在致死性的甲型流感病毒感染中存活下來了。

        3.PNAS：重磅!科學家有望開發出通用型流感疫苗!

        doi:10.1073/pnas.1707950114

        近日，一篇刊登在國際雜誌PNAS上的研究報告中，來自洛克菲勒大學的研究人員通過研究設計了一種新型策略，或能改善當前的流感疫苗更好地保護機體抵禦不斷變異的流感病毒，如果這項研究成功的話那麼人們或許就能夠明顯減少流感疫苗的注射。

        研究者Taia T. Wang博士表示，我們擁有一種簡單直接的方法來開發廣譜性的保護性流感疫苗，當前的流感疫苗能夠保護機體抵禦三種或四種特殊的流感病毒，這些流感病毒就是科學家們預測可能在特殊流感季節中流行的毒株;然而在一項最新的實驗中，研究人員發現，他們能夠改變這種疫苗來保護小鼠抵禦另外兩種病毒的侵襲，其中一種流感病毒很有可能引發全球性的疫情爆發，同時研究人員認為，設計一種簡單通用的疫苗來保護人們抵禦所有引發流感的病毒似乎非常重要。

        早期實驗中，研究人員發現，當注射流感疫苗後不久，對疫苗產生最佳反應的人們機體中就會產生較高水平的免疫蛋白，即抗體，這些抗體的表麵結構會發生重要的改變。相比直接抵禦病毒而言，這些改變後的抗體能夠扮演一種特殊信號促進免疫係統產生能夠鎖定病原體的抗體。

        文章中，研究人員Jad Maamary及其同事利用類似改變的抗體來支持常規流感疫苗的開發，在近期的實驗中，他們發現，這種新型被改進後的疫苗能夠保護小鼠抵禦多種流感病毒的侵襲，比如H1N1、H5N1以及能夠潛在引發大流行的禽流感病毒等。

        4.Nat Immunol:病毒感染可以治療自體免疫疾病

        doi:10.1038/ni.3837

        抗體是抵抗病毒或細菌入侵機體的關鍵武器，它通過中和病原體的方式發揮作用。然而，隨著機體在針對感染產生更加有效的抗體的同時，也會產生結合能力更加強的自體免疫性抗體分子，從而引發類風濕性關節炎、係統性紅斑狼瘡以及多發性硬化等等。

        最近，來自阿拉巴馬大學伯明翰分校醫學院的助理教授André Ballesteros-Tato等人則針對這一問題進行了深入了研究。在發表在《nature immunology》雜誌上的一篇文章中，Ballesteros-Tato等人利用小鼠模型研究了免疫係統抑製自體免疫疾病的調節機製。通過給小鼠接種流感病毒，作者發現小鼠免疫反應的後期會產生一種特異性的免疫細胞，即T濾泡調節性細胞(TFR)。這些細胞能夠抑製自體免疫抗體的產生，但同時不會對抗病毒免疫反應有任何影響。

        濾泡調節性T細胞相比調節性T細胞(Treg)是此前了解較少的細胞類群。UAB的研究者們發現這兩類細胞在病毒感染過程中的作用並不相同。眾所周知，IL-2在免疫反應發生時會有顯著的升高，並且能夠刺激常規Treg的增殖。在小鼠實驗中，作者發現這類細胞的數量在感染一星期之後達到了頂峰。然而，作者發現IL-2信號則會抑製TFR的表達，其中Blimp1起著關鍵的作用：Blimp1能夠抑製Bcl-6的轉錄活性，進而抑製TFR的表達。

        當流感病毒數量得到控製以及IL-2的水平降低之後，一些Treg細胞表麵CD25(IL-2的受體)的表達量開始下降，這些細胞Bcl-6的轉錄活性升高，進而向TFR方向分化，並且在感染30天之後達到了頂峰。TFR細胞能夠遷移至淋巴結的濾泡中，幫助B細胞基因重排產生更加強的抗體。

        5.Vaccine：新研究認為流感疫苗與流產存在關聯引質疑

        doi:10.1016/j.vaccine.2017.06.069; doi:10.1016/j.vaccine.2017.08.038

        近日，網絡頭條充斥著將流感疫苗與流產相關聯的消息。美國《華盛頓郵報》稱，一項新研究中“潛在關聯的暗示”可能導致對疫苗安全性的質疑。該文章作者之一是威斯康星州馬斯菲爾德研究所廣受尊敬的流感研究者Edward Belongia，他同時擔任美國免疫接種問題谘詢委員會主任。

        這項小規模研究發現，兩年內接種含有一種特定病毒株流感疫苗的女性存在流產的幾率略高一些，研究中充滿了“可能”“或許”“或者會”等詞彙。研究人員自己也強調了這項新工作的“重要”局限。

        研究人員稱：“這種交互作用並非先驗假設;其結論是在各種亞群組小規模女性中經事後分析產生的。”最令人信服的研究往往是先有假設，然後跟蹤幹預前後的大規模群體以驗證它是否站得住腳。這項研究對比了485名發生流產的女性和485名未發生流產的女性，然後根據年齡將她們分為次一級的群組。

        6.eLife：麻省理工學院發現如何減緩流感病毒進化新方法

        doi:10.7554/eLife.28652

        流感病毒攜帶了 8 個基因組片段，這些片段全部都是由 RNA 編碼的。其中，病毒研究人員對血凝素蛋白(Hemagglutinin Protein)的基因很感興趣。這種蛋白存在於病毒包膜表麵，與受感染的宿主細胞相互作用。大多數流感疫苗都針對這種蛋白質來防止病毒入侵。但是因為病毒蛋白可以迅速進化，使原有疫苗失去目標，所以這些疫苗必須每年更新才能跟上蛋白質進化的速度。

        這種快速的進化給病毒本身也帶來了挑戰。當蛋白質發生突變的時候，這些蛋白質可能無法折疊成細胞所需要的形狀，從而不能執行原本的功能。早前，MIT 生物學教授 Susan Lindquist 的開創性研究表明，在許多生物體內，內源性蛋白質的進化依賴於生物體內的分子伴侶(chaperone)。分子伴侶可以幫助突變蛋白質折疊成正確的形狀。

        在這項研究中，MIT 研究小組調查了病毒是否可以利用宿主的分子伴侶來幫助自己進化。

        熱休克蛋白(heat shock protein)是一種關鍵的分子伴侶蛋白。為了證明他們的假設，研究人員通過抑製細胞內熱休克蛋白 hsp90，生成了一組具有低蛋白折疊活性的細胞。而在另一組細胞中，他們使用了早前 Shoulders 開發的化學遺傳方法，提高了這些細胞內分子伴侶的數量，從而創造了一個具有高蛋白折疊活性的細胞環境。

        隨後，他們用一種流感病毒感染了這兩組細胞以及一組具有正常蛋白質折疊活性的細胞，然後讓病毒進化了將近 200 代。他們發現，相比於在具有低蛋白折疊活性的細胞中，這種病毒在有高蛋白折疊活性的細胞中進化得更快。

        “這一發現表明，當你的熱休克反應被激活的時候，流感病毒會很快獲得可以對它有益的新特性。但是當你有關鍵的分子伴侶被抑製的時候，流感的進化就會慢下來了”，Shoulders 說道。

        他們發現，流感病毒的快速進化部分依賴於它們可以利用受感染宿主細胞的一些機製的能力。具體來講，是依賴於宿主細胞內的分子伴侶。流感病毒常常利用這類蛋白令自身突變的病毒蛋白正確折疊並發揮正常作用。而當病毒無法從宿主的分子伴侶那裏得到幫助時，它們的進化速度就會比平常可以得到分子伴侶幫助的時候緩慢的多。

        結果表明，幹擾宿主細胞中的伴侶分子有助於防止流感病毒對現有藥物以及疫苗產生耐藥性。

        7.Cell Host Microbe：複旦發現H7N9禽流感新抗體 可保護小鼠不被感染

        doi:10.1016/j.chom.2017.08.011

        H7N9禽流感藥物研發取得重要進展。9月29日，澎湃新聞記者從複旦大學獲悉，該校基礎醫學院應天雷課題組，發現了可靶向H7N9禽流感病毒新表位的高活性抗病毒全人源抗體m826。

        據研究團隊介紹，m826抗體是從一個超大型天然全人源抗體庫中篩選得到的。該抗體具有獨特的作用機製：其通過靶向H7N9禽流感病毒血凝素上的一個新表位，不直接中和病毒，而是誘發很強的ADCC活性，從而招募天然殺傷細胞等免疫細胞，來消滅病毒及被病毒感染的細胞。

        進一步的動物實驗證明，m826抗體無論用於預防或治療，均可完全保護小鼠不被高劑量禽流感病毒感染，具有很強的體內抗病毒活性。

        此外，該抗體還是一種天然的“胚係”抗體，幾乎沒有經過任何體細胞突變。研究人員不僅可在H7N9感染康複後的病人體內找到與m826抗體類似的抗體序列，還可以在健康人、嬰兒體內找到極類似的抗體。

        8.Lancet infect dis：對於流感，奧司他韋、金剛烷胺和利巴韋林聯合療法竟不比奧司他韋單一療法的效果好!

        doi:10.1016/S1473-3099(17)30476-0

        盡管已經建立了長期的疫苗接種計劃和通過審批的抗病毒藥物，但流感仍具有很大的社會經濟和健康影響。臨床前數據表明聯合抗病毒療法比單純用奧司他韋治療流感效果更好。

        現研究人員進行一隨機雙盲多中心的2期試驗，多個國家的50個醫療單位探究奧司他韋、金剛烷胺和利巴韋林聯合方案與奧司他韋單一療法針對流感的療效差異。招募年滿18歲的並發症風險增加的流感患者，隨機分組(1：1)，一組予以奧司他韋(75mg)、金剛烷胺(100mg)和利巴韋林(600mg)聯合療法一組予以奧司他韋單、安慰劑(與金剛烷胺、利巴韋林匹配);口服 2/日 持續用藥5天;隨訪28天。受試者經中心實驗室通過鼻咽部樣本確診流感，並至少接受一劑量藥物治療。主要結點：第3天鼻咽部試子中可用PCR檢測出病毒的患者的比例。

        2011年3月1日-2016年4月29日，共招募633位誌願者(聯合抗病毒療法316人、單一療法317人)。394位(聯合組200位、單一組194位)符合主要分析。聯合治療組和單一療法組分別有80例(40.0%)和97例(50.0%)在第3天檢測出病毒(平均差10.0% 95%CI0.2-19.8，p=0.046)。常見副作用是胃腸反應：主要是惡心(聯合組12% vs 單一組11%)、腹瀉(10% vs 11%)、嘔吐(7% vs 4%)。在多個臨床次要結點則沒有明顯差異(如症狀持續的中位時間，4.5天vs4.0天，p=0.21)。單一療法組有一例年長誌願者於第13天死於心血管意外，經鑒定與研究幹預無關。

        9.Drug Safety：含有佐劑的(AS03)A / H1N1 2009流感疫苗和實體器官移植排斥

        doi:10.1007/s40264-017-0532-3

        近日，國際雜誌 《Drug Safety》上在線發表一項關於含有佐劑的(AS03)A / H1N1 2009流感疫苗和實體器官移植排斥的係統信號評估和經驗教訓，通過本研究，研究人員調查了(AS03)A / H1N1 2009流感疫苗免疫後的實體器官移植(SOT)排斥反應的信號。並回顧了潛在的免疫機製，進行了定量分析。探討了藥物流行病學研究的可行性。

        研究總體結果，包括藥物流行病學研究的數據，支持SOT受體中含有佐劑(AS03)流感疫苗接種的安全性。研究的經驗教訓突出了調查疫苗和潛在相關不良後果之間合理的生物機製的重要性，以及為安全信號調查選擇適當的研究環境和設計的重要性。

        10.NEJM：2015-2016年流感病毒疫苗的效果調查

        doi:10.1056/NEJMoa1700153

        透射電鏡下的H3N2病毒。圖片來源：美國疾病控製和預防中心。

        2015-2016年間用於減毒活流感疫苗的A(H1N1)pdm09病毒株發生了變化，因為該疫苗2013-2014年治療兒童流感無效。本研究旨在使用流行性感冒病毒亞單位疫苗效能網來評估這種改變的效果，作為2015-2016年流感疫苗效果評價的一部分。

        研究共納入了6個月及以上因急性呼吸道疾病而就診的患者。使用試驗陰性設計，研究人員評估了疫苗有效性為(1−OR)×100，其中OR是接種疫苗與未接種疫苗患兒流感病毒測試陽性的比值比。計算滅活疫苗和減毒活疫苗的單獨評估。

        結果研究共納入了6879名受試者，1309(19%)名流感病毒測試陽性，主要為A(H1N1)pdm09 (11%)和流感 B (7%)。流感冒病毒對流感的有效性為48%(95% CI，41-55，p<0.001)。2-17歲的患者，流感滅活疫苗的有效性為60%(95% CI，47-70;P<0.001)，減毒活疫苗並未發現有效(疫苗的有效性5%;95% CI，−47~39;P = 0.80)。針對A(H1N1)pdm09的滅活疫苗的有效性為63%(95% CI，45-75;P<0.001)，減毒活疫苗為-19%(95% CI，−113~33;P = 0.55)。

        總之，該調查研究發現，2015-2016年間，流感疫苗可降低患流感的風險。然而，減毒活疫苗被發現在兒童患者中無效。因為自2015-2016年用於減毒活疫苗的 A(H1N1)pdm09病毒並未改變，因此免疫接種谘詢委員會臨時建議2016-2017年流感季不要使用減毒活疫苗。