病例介紹

患兒，男，9歲，漢族，因"反複咳嗽咳痰1年餘，氣促6 d"就診。1年前患兒出現反複咳嗽伴咳痰，為陣發性連聲咳，初為白色黏痰，後逐漸出現黃綠色黏痰，有時伴腥臭味，常在受涼、吸入冷空氣或刺激性氣體後加劇，無發熱、發紺、喘息等。多次在外地和我院診斷為"支氣管擴張、肺部感染"，我院曾行支氣管鏡檢查及黏膜活檢，多次呼吸道分泌物培養提示銅綠假單胞菌感染，予頭孢他啶等抗感染、乙酰半胱氨酸霧化等治療，好轉後出院。6 d前患兒開始出現咳嗽咳痰，咯黃綠色腥臭味膿痰，咳劇時麵色紫紺，同時伴氣促、呼吸費力、全身乏力，無發熱，至我院急診就診，測得室內空氣下SpO278%，立即予氧流量5 L/min麵罩吸氧後紫紺緩解，複測SpO2為88%～90%，擬"重症肺炎、呼吸衰竭"收住重症監護室。自發病以來，精神一般，胃納、睡眠欠佳，尿色尿量正常，偶有便秘，解成形黃褐色便。體重無明顯變化。患兒係G1P1，足月順產，否認產時窒息搶救史，出生體重3 450 g。按時預防接種。否認傳染病史及疫水、疫地接觸史。生後予以混合喂養，生長發育基本同正常同齡兒。父母等家庭成員均體健，否認喘息、支氣管擴張等家族史。

查體：T 36.7 ℃，P 105次/min，R 45次/min，BP 122/55 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，身高135 cm，體重26 kg，SpO288%～90%(5 L/min麵罩吸氧)。神誌清，精神萎靡、稍煩躁，發育可，營養中等。口唇略紺，鼻扇(+)，胸骨上窩、肋間隙、肋下吸氣性凹陷(+)。淺表淋巴結未及。口唇稍幹燥，咽不紅，扁桃體無腫大，口腔黏膜完整。心率105次/min，律齊，心音有力，未及明顯雜音。雙側肺部可及細濕囉音。腹部平軟，無壓痛。肝髒肋下1 cm，劍突下未觸及。脾髒肋下未觸及。無移動性濁音。神經係統未及陽性體征。有杵狀指(趾)。皮膚表麵完整無皮疹，表麵可及少量透明顆粒樣結晶。四肢末梢暖，CRT 2 s。

診療經過

入院後完善實驗室檢查：(1)C-反應蛋白 32 mg/L，白細胞計數18.1×109/L，中性粒細胞比例 84.4×109/L，血紅蛋白128.0 g/L，血小板計數384×109/L。(2)血氣分析：pH 7.288，PaCO274.90 mmHg，PaO295.70 mmHg，Lac 1.10 mmol/L，HCO3-29.20 mmol/L。(3)肝腎功能基本正常，血澱粉酶 118～1 154 U/L，尿澱粉酶 569至>2 400 U/L，血脂肪酶 635至>2 000 U/L。(4)入院時痰培養結果提示銅綠假單胞菌感染，治療14 d後複查轉陰。(5)1，3-β-D葡聚糖 152 pg/ml，GM試驗陰性。(6)心電圖及心髒超聲未及明顯異常。(7)X線胸片提示兩肺彌漫性滲出(圖1)。(8)胸部CT平掃：①入院時兩肺見廣泛的支氣管擴張，可見明顯"印戒征"(圖2)，右肺上葉、中葉、下葉及左肺上葉、舌葉、下葉見斑片狀滲出及纖維樣改變。兩肺支氣管擴張伴感染、纖維灶形成。②治療19 d後複查較前片相比明顯好轉，兩側支氣管擴張伴纖維灶形成(圖3A、圖3B)。(9)治療19 d後肺功能及支氣管舒張試驗：FVC占預計值的70.1%，輕度下降。FEV1占預計值的48.8%，中度下降，1秒率58.44%，中度下降。患兒通氣功能異常，存在輕到中度以阻塞為主的混合性病變(阻塞合並限製)。患兒支氣管舒張試驗陽性，吸入支氣管舒張劑後，FEV1改善率18.08%。(10)腹部CT平掃+增強：肝髒大，胰腺飽滿伴脂肪浸潤可能，腹腔少量積液。(11)基因測序：CFTR基因(NM_000492.3)存在：①剪接位點變異c.579+2insACAT(雜合);②剪接位點變異c.1766+5G>T(雜合)。

圖1X線胸片

圖2入院時胸部CT平掃圖片

圖3治療19 d後胸部CT平掃圖片

患兒入ICU後立即予無創呼吸機輔助通氣(BiPAP模式，FiO20.5)，頭孢他啶抗感染，積極胸部物理治療協助排痰，普米克令舒和高張生理鹽水交替霧化等治療。入院第3天患兒出現反複發熱，加用環丙沙星[10 mg/(kg·次)，每12小時1次]加強抗感染。入院第7天患兒體溫正常，氣促及呼吸費力明顯好轉，改為麵罩吸氧(5 L/min)，入院第11天改為鼻導管吸氧(2 L/min)，入院第12天轉出PICU入呼吸科繼續治療。病程中定期監測血尿澱粉酶及血脂肪酶均升高，但患兒胃納尚可，無腹痛，查體腹稍脹，腹部CT示胰腺飽滿伴脂肪浸潤可能，考慮與原發病有關，予低脂高蛋白飲食，醋酸奧曲肽注射液(善寧)(0.1 mg/次，每日1次，皮下注射共14 d)、胰酶口服等治療。入院第22天患兒熱平，偶咳、少痰，複查肺部CT示肺部炎症吸收，痰栓減少，考慮此次肺部感染已控製，病情相對穩定，予以出院。

臨床經驗

本例患兒反複咳嗽咳痰病程長，在外院多次住院抗感染治療好轉後出院，未進一步明確病因診斷。症狀結合影像學檢查結果，患兒支氣管擴張診斷明確，積極控製炎症的同時，應及時完善檢查明確支氣管擴張的原因。

在兒科支氣管擴張的患者中，診療思路區別於成人，該患兒住院後發現同時存在鼻竇炎、肝彌漫性病變、胰腺受累脂肪浸潤，故首先應排除先天性及遺傳性疾病[如囊性纖維化(cystic fibrosis)、原發性纖毛運動障礙等]。另外，反複呼吸係統感染也可導致支氣管擴張，如肺結核、百日咳及麻疹性肺炎均是常見原因，在積極尋找感染病原的同時，也應排除原發性免疫缺陷導致的反複感染。該患兒否認結核、麻疹等相關病史，細胞及免疫學檢測結果均正常。另外，感染、吸煙、環境汙染等可導致繼發性纖毛運動障礙;異物吸入後在氣道內長期阻塞，均可造成局部性支氣管擴張。仔細詢問患兒病史可排除環境因素，而支氣管鏡及影像學改變也可將這類原因排除。

在本次入院前2個月，患兒在我院呼吸科住院期間送檢基因檢測，最終結果對於幫助確診囊性纖維化意義重大。本次病程治療過程中，考慮患兒肺順應性差，存在限製性通氣障礙的同時，因肺組織纖維化，又會引起肺彌散功能障礙。在合並嚴重的肺部感染時，缺氧程度更重。入院後及時予以無創呼吸機輔助通氣，糾正患兒低氧狀態，根據支氣管擴張常見病原類型，結合既往痰培養結果及社區獲得性肺炎病原，綜合考慮後予頭孢他啶聯合環丙沙星抗感染。需要指出的是，有囊性纖維化患兒的肺組織結構異常，影響排痰，容易引起肺部感染，且感染控製較困難，隨著肺纖維化逐漸加重，肺功能會逐漸變差，結合本例患兒肺功能檢查，證實存在輕到中度以阻塞為主的混合性病變(阻塞合並限製)。目前除肺移植外，國內尚無有效手段防止肺纖維化，遠期預後不佳。

診治述評

囊性纖維化是一種常染色體隱性遺傳的先天性外分泌腺疾病，在不同種族發病率差異較大，高加索人種中最常見，美國的發病率約為1/3 300白人嬰兒，1/15 300黑人嬰兒，1/32 000亞裔美國人。本病主要發生在兒童，病死率高，中位生存期短，近年來，由於早期診斷與合理、積極治療，患者存活率已有所提高，至少有25%的患者可活到成年，9%年齡超過30歲。1989年首次確定該病為基因突變所致，這種基因產物稱為囊性纖維化跨膜傳導調節因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR)。基因突變引起編碼功能缺陷的CFTR蛋白，從而導致外分泌腺功能紊亂，累及肺、胰腺、肝等多個髒器係統[1]。影響外分泌腺腺體的病理生理學改變可分為3類：(1)腺體被管腔內黏稠和固體狀嗜酸性物質堵塞(如胰腺、小腸腺、肝內膽管、膽囊、頜下腺);(2)組織學正常但產生過量分泌物的腺體(如氣管支氣管腺、十二指腸腺);(3)組織學正常但分泌過量鈉和氯離子的腺體(如汗腺、腮腺、唾液腺)。

囊性纖維化患者常在兒童期出現呼吸道和胃腸道症狀，常見鼻息肉、鼻竇炎、支氣管痙攣、複發性支氣管炎或肺炎，最終引起不可逆的支氣管擴張，可有脂肪瀉、胰腺吸收障礙、胎糞性腸梗阻、發育遲滯、直腸脫垂、遠端腸道阻塞綜合征和肝硬化等[2]。囊性纖維化患兒出生時肺部組織結構正常，以後由於稠厚的黏性分泌物廣泛阻塞小氣道而導致肺部損害、梗阻和繼發感染。隨著肺部病變進展，支氣管壁增厚，氣道內充滿膿性黏稠的分泌物。早期症狀可有輕度咳嗽，伴發肺炎和肺不張後咳嗽加劇，黏痰不易咳出，呼吸急促。肺部產生廣泛性纖維化和肺氣腫後，有喘鳴，活動後氣急，常並發自發性氣胸或縱隔氣腫。長期的低氧血症在體格檢查時常發現杵狀指(趾)，由於肺動脈肌層肥厚可繼發肺動脈高壓甚至出現右心室肥大和衰竭。如本例患兒一樣，臨床上有85%～90%的患兒伴隨胰腺功能不足，通常在出生後逐漸加重。臨床表現包括大便次數頻繁、惡臭、油狀便，腹部膨隆。盡管食欲正常或旺盛，但生長發育仍可能落後，皮下組織和肌肉組織減少。臨床上還可見有脂溶性維生素缺乏的相關症狀。應特別注意，環境溫度過高和發熱時，由於過量出汗可引起患兒出現低滲性脫水和循環衰竭，而氣候幹燥的情況下，嬰兒可表現為慢性代謝性堿中毒。

囊性纖維化患兒的X線胸片病變早期僅表現為肺紋理增強，進展期根據病變累及部位及程度，可表現為小葉性肺炎樣改變及支氣管擴張征象，但特異性較低。但肺囊性纖維化具有較為典型的CT表現，尤其是HRCT掃描表現更為典型：以雙肺上葉，尤其是雙肺上葉第五、六級支氣管擴張為主，感染時伴小葉性肺炎性改變，以肺邊緣胸膜及縱隔胸膜下區分布為主(圖2)。歸納囊性纖維化患者肺部CT的特點為[3]：(1)支氣管擴張、支氣管壁增厚：病變部位可廣泛分布於兩肺各葉，但以兩肺上葉多見，病變以累及第五、六級支氣管為主，尤其見於右肺上葉，支氣管壁增厚既可發生於擴張的支氣管，也可發生於非擴張的支氣管，常為輕度增厚，管壁內外比較光滑;(2)支氣管黏液栓：由於黏液分泌物瀦留在支氣管內形成，依據黏液存留的支氣管走向不同而形態各異，多呈圓形、橢圓形、管狀或尖端指向肺門的"V"或"Y"型高密度陰影，密度均勻，邊緣光滑稅利，增強掃描無強化;(3)斑片狀陰影：表現為感染性支氣管肺炎或亞段肺不張，呈1～3 cm大小不等的斑片狀高密度影，肺上葉常見或肺上葉病灶較多;(4)馬賽克征：為小氣道受累的一種表現，於吸氣相及呼氣相對比顯示更為清晰;(5)兩肺彌漫性氣腫：表現為肺野密度低而不均，在不同病例程度輕重不一，嬰兒或兒童患者多見;(6)薄壁含氣囊腔：因支氣管擴張，氣腫性肺大泡及間質性氣囊腫，因此形成大小不一的囊腔，主要分布在兩肺上部。

汗液內氯化鈉含量增加是本病的特征。正常兒童汗液內氯含量平均為30～40 mmol/L，鈉為60 mmol/L。患兒汗內氯含量可高達105～125 mmol/L，鈉為120 mmol/L。如汗內氯含量高於60 mmol/L(成人高於70 mmol/L)，鈉高於80 mmol/L，且已排除腎上腺皮質功能不全症，即具有重要診斷意義。

病史和查體常為非特異性的，但典型臨床表現和輔助檢查的特異性組合對囊性纖維化的診斷是很有意義的。本例9歲患兒有反複咳嗽咳痰1年餘，反複肺炎伴鼻竇炎，平素發育、營養落後，貧血，有肝髒彌漫性改變、胰腺飽滿伴脂肪浸潤，肺部感染期和恢複期的胸部CT 符合囊性纖維化影像學特點，結合CFTR基因檢測結果，可確診囊性纖維化病。

囊性纖維化在我國發病率雖低，但是其預後差、病死率極高。隨著對囊性纖維化發病機製的深入研究，臨床已開展越來越來多的針對CFTR基因突變選擇個性化藥物治療的研究：(1)靶向CFTR缺陷藥物：如Ivacaftor(VX-770) 是一種CFTR蛋白增強劑，可使CFTR離子通道在細胞表麵打開的時間更長，以提高氯離子在細胞膜的跨膜運輸。經美國食品藥品管理局批準用於治療適用於6歲及以上的G551D突變類患者[4]。(2)Lumacaftor(VX-809)、VX-661、PCT124等藥物正在進行進一步的臨床實驗證實有效性和安全性[5]。

囊性纖維化患者肺部內黏稠的分泌物堵塞氣道，纖毛清除係統受損，致使反複或持續的支氣管感染。銅綠假單胞菌是氣道內最常見的定植菌，2013年肺囊性纖維化治療指南推薦，吸入妥布黴素、氨曲南來改善肺功能，以提高生活質量及降低急性加重發生率[6]。同時，銅綠假單胞菌感染症狀最嚴重，一般經驗性選用針對該病原菌的抗生素，再針對痰菌和藥物敏感情況，采用抗菌藥物聯合治療。CFTR蛋白通道功能障礙時，黏液纖毛係統不能有效地清除堵塞氣道的黏液，人重組DNA酶能夠溶解囊性纖維化患者黏液中大量的DNA，從而使肺部黏液的黏稠度降低，有利於黏液的清除。因此，2013年更新的肺囊性纖維化治療指南仍推薦長期吸入阿法鏈道酶來改善肺功能，提高生活質量及降低急性加重發生率[6]。人重組DNA酶有助於氣道黏液清除也已納入治療指南。飲食療法有利於食物的吸收和促進生長發育，應給予高熱量、高蛋白和低脂肪飲食，補充各種維生素特別是維生素A。口服補充胰腺酶(如胰酶腸溶片)可增強消化能力。必須及時補充食鹽和足夠的水分，以防止虛脫。