血友病治療前沿及展望

作者:胡群 來源: 中國實用兒科雜誌 日期:17-03-06

血友病治療開始於19世紀40年代,最初僅為鮮血的直接輸注。20世紀50至60年代,新鮮冰凍血漿及冷沉澱相繼應用於臨床。隨後隨著技術進步,凝血因子Ⅷ(FⅧ)和凝血因子Ⅸ(FⅨ)濃縮製劑陸續出現,該製劑使血友病家庭治療成為可能, 極大改善了血友病患者的生活質量[1]。但不幸的是, 20世紀70至80年代, 由於血源性替代產品的應用,世界範圍內數千例血友病患者感染了人類免疫缺陷病毒(HIV)和丙型肝炎病毒(HCV)[2]。因此,更安全產品的開發迫在眉睫。FⅧ和FⅨ基因重組產品分別在1992年和1997年問世[3]。此後,各種重組凝血因子和血源性產品飛速發展,但這些產品共同缺點是半衰期短(FⅧ 8~12 h, FⅨ 18~24 h), 需要頻繁注射。另外, 反複注射可能誘導FⅧ或FⅨ抑製物產生。

未來十年,血友病治療最大前景將是長效FⅧ和長效FⅨ上市。新的產品包括長效和長活性凝血因子, 如通過降低自然抗凝活性來增加凝血活性, 而不僅僅是增加凝血因子的使用, 由此減少注射次數, 降低免疫原性。一種方法是通過生物工程技術讓產品聚乙二醇(PEG)化或多聚唾液酸(PSA)化, 從而達到延長半衰期的目的[4-9]; 另一種方法是將其融合到另一半衰期長的蛋白上,例如IgG的FC片段或人白蛋白上。這兩種融合的方法均延長了溶酶體酶對融合蛋白的降解時間, 使其能夠進入再循環[10-13]。長效凝血因子的開發將大大推動血友病初級預防的實施, 因為靜脈通道建立困難是目前初級預防的主要障礙之一。此外,基因治療也在克服了以往的病毒載體安全性問題以後, 成為該領域的熱點。本文將目前已進入或完成臨床試驗的血友病領域新藥綜述如下。

1 長效FⅧ新藥

1.1 BAX 855 BAX 855是基於Shire公司已上市產品百因止研發的一種長效重組凝血因子Ⅷ(rFⅧ),用於血友病A的治療。BAX 855利用了PEG技術,旨在延長蛋白在體內的活性持續時間,將成為血友病A患者一種新的治療選擇。

BAX 855前瞻性Ⅲ期臨床試驗, 在137例既往治療過的12歲及以上血友病A患者中進行。患者分為按需治療組(10~60 U/kg, n=17)和每周2次預防治療組(40~50 U/kg, n=120)。臨床觀察表明, 與按需治療相比, 每周注射 2 次的預防治療方案, 使平均年出血次數(ABR)降低了95%(1.9次 vs. 41.5次)。此外,BAX 855能夠有效治療出血發作。研究中,無一例患者體內產生針對BAX 855的抗體, 同時也未發生治療相關的嚴重副反應。BAX 855的兒科臨床試驗已完成[14]。

1.2 BAX 826 BAX 826是運用PSA技術延長FⅧ在體內半衰期, 減少血友病A患者注射次數的一種新的治療藥物。該長效FⅧ有望達到每周注射1次的輸注頻率。PSA是人體正常組織成分, 可被人體正常降解, 與PEG具有同等的延長蛋白質藥物半衰期作用, 但卻不具有PEG潛在毒性。另外, PSA還能夠降低蛋白質藥物的免疫原性和抗原性。

在小鼠、大鼠和猴體內的研究已經證實BAX826較未經化學修飾的rFⅧ如百因止具有更優的藥代動力學特征。例如在猴體內,BAX826的藥時曲線下麵積(AUC0-tlast)約是百因止的4.8倍,這表明經過PSA的化學修飾增加了藥物在體內循環作用的時間,降低了清除率。針對BAX 826的療效也在血友病A小鼠模型中進行了初步探索。該研究結果同樣證明了BAX 826較未經修飾的rFⅧ療效更加持久[15-16]。

該藥物Ⅰ期臨床研究已經進行,該研究計劃納入30例既往經治的重度血友病A患者,分為3個不同劑量組及兩次劑量爬坡梯度, 用以探索BAX 826的安全性並獲得人體藥代動力學參數。

1.3 BAY 94-9027 BAY 94-9027為拜耳公司研製的B區缺失PEG化重組FⅧ。BAY 94-9027 通過特定位點PEG化(60ku PEG)以延長半衰期。根據Ⅰ期研究結果,BAY 94-9027的半衰期13.7~28.1h, 平均18.7h。在Ⅱ、Ⅲ期研究結果中, 86例患者隨機分為5 d注射1次(45~60U/kg)和7 d注射1次(60U/kg) BAY 94-9027 ,年出血次數(ABR)分別為1.9次和3.9次。沒有嚴重藥物相關副反應產生, 無FⅧ抑製物產生。總之, 2014年在澳大利亞墨爾本召開的世界血友病聯盟(WFH)會議報告臨床研究顯示,BAY 94-9027能夠以更少的注射次數(每5 d或7 d 1次)達到良好的預防出血效果。

1.4 Eloctate(rFⅧ Fc) 近期,FDA批準了Biogen公司的Eloctate用於治療成人和兒童的血友病A。該重組藥物由FⅧ連接到人類免疫球蛋白G1的Fc域。而Fc域能結合到新生Fc受體上,將免疫球蛋白重回收進入循環而延緩其溶酶體降解,因此,延長了治療的半衰期。Eloctate每3~5 d注射1次,半衰期明顯延長[17]。

1.5 N8-GP N8-GP是諾和諾德公司在其原有的重組FⅧ產品turoctocog alfa基礎上,研製的一種PEG化的長效rFⅧ 製劑。平均半衰期達到原有rFⅧ的1.6倍,平均19.0 h。Ⅲ期臨床試驗中顯示良好的止血效果, 175例既往接受過治療的血友患者入組進行N8-GP每4 d 1次50 U/kg的預防治療, 11例患者按需治療。觀察21個月, 中位ABR預防治療1.3次,而按需治療30.9次。84%~96%的出血能在1~2次注射後控製。預防治療的穀濃度為8%[6,18]。

長效FⅧ的應用的確減少了藥物注射次數,延長了凝血因子保護時間,改善了血友病患者的生活質量, 但仍有一些問題有待進一步研究, 如實際應用中血友病患者ABR、 體內FⅧ 半衰期、關節功能的評估、 抑製物發生率和耐受性等。長效FⅧ臨床試驗表明, 長效FⅧ效果仍有明顯個體差異,一個劑量不能適用於所有的血友病患者。預防治療中仍應個體化, 應考慮到患兒的運動方式、 生長發育情況、 年齡以及慢性關節病變等。各種長效FⅧ產品特點及其在兒童的應用見表1、表2[19]。

2 FⅨ新藥

BAX 326是Shire公司新開發的人重組 FⅨ, 已在<12歲兒童血友病 B的常規預防治療臨床試驗中,取得滿意療效。每周1.8次,每次(49.5±4.8)U/kg的注射, 使患兒的年關節出血頻率減低到0~2次[20]。此外, 近年來長效FⅨ也有飛速發展, 3個長效FⅨ產品已完成Ⅲ期臨床試驗並取得良好療效, 平均半衰期延長了2.4~4.8倍。分別是Biogen公司的rFⅨ FC,Berhing 公司的rFⅨ-FP,以及諾和諾德公司的N9-GP。長效FⅨ療效見表3[19]。

3 非凝血因子藥物

3.1 ALT-AT3 動物模型中, FⅧ降低和抗凝血酶(AT)缺乏共同存在時, 可以減輕其出血表型。因此, AT抑製可能作為新的治療方式應用於止血治療。近期報道, iRNA通過轉錄後基因剪切抑製肝髒AT合成, 已在活體中成功地釋放siRNA。目前, ALT-AT3的多中心Ⅰ期臨床試驗正在進行[21]。如果成功地應用於臨床, 則血友病A或B有望僅需每周甚至每月注射1次即可, 而且, 對抑製物陽性血友病同樣有效。

3.2 ACE910 ACE910是一種人源化雙特異性單克隆抗體, 可同時結合FⅨa和FⅩ, 從而模擬FⅧ的輔因子功能。ACE910為IgG抗體, 生物半衰期長(2~3周), 免疫原性低, 且皮下注射給藥方便。ACE910的Ⅰ期臨床試驗在18例血友病A患者中進行, 2/3患者入組時FⅧ抑製物滴度3~111 BU/mL。治療方案為皮下注射ACE910 0.3 mg/kg,1 mg/kg或3 mg/kg的ACE910,每周1次。結果顯示:所有患者耐受性良好;中位隨訪9.5個月,ABR均下降90%~100%(n=16),抑製物陽性與陰性的ABR相似[22]。

4 血友病基因療法

血友病的基因治療是通過基因轉導方法, 將正常的FⅧ、 FⅨ基因導入患者體內, 糾正遺傳性基因缺陷, 以持久產生可滿足止血需要的正常FⅧ、FⅨ,這種治療方法將為血友病的治療帶來新希望。基因替代治療的核心技術是基因轉移載體技術,載體可分為病毒載體和非病毒載體。其中非病毒載體的應用已取得重大進展,目前,已經有幾項血友病A及B基因治療方法進入臨床試驗階段,如Shire公司的AAV8.FⅨ等已進入臨床試驗,並觀察到用藥10個月後FⅨ活性仍保持在10%[23]。但血友病A的基因治療仍存在一些問題,FⅧ不是AAV的理想基因,因為其體積大、轉染效率低,需要多因素的修飾。盡管如此,前期動物實驗中也顯示出,使用FⅧ濃度為正常值的2倍時,出血時間縮短,但目前尚無人體數據。目前基因治療盡管已經取得了一定進展,但應用於血友病仍有待於探索。

5 用於抑製物陽性血友病患者新藥

長效PEG化的rFⅦa顯示出對FⅩ良好的激活能力。近期發表的PEGLip rFⅦa在抑製物陽性的重型血友病患者中, 與rFⅦa相比, 顯示出明顯的止血效果, 而沒有增加血栓形成的風險。另外, 由於很少與人FⅧ抗體發生交叉反應, 改進了的豬來源的FⅧ也已用於抑製物陽性血友病患者的Ⅱ期臨床試驗,結果顯示, 其能有效控製出血, 並能很好耐受, 但該類產品研究仍在進行中[24-26]。此外, 非凝血因子藥物包括抗凝途徑抑製劑和凝血因子模擬劑, 也可用於抑製物陽性的患者。

關鍵字:血友病,治療,進展

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