病曆摘要
患兒女，3歲7個月，因“反複水腫5個月，抽搐2次”入院。
患兒5個月前出現雙眼瞼及雙下肢反複水腫。42天前於當地醫院查尿蛋白（3＋），尿潛血（3＋），尿紅細胞6～8個/HP，血清白蛋白29.5 g/L，總膽固醇5.82 mmol/L，24小時尿蛋白定量0.85 g/24h，診斷為“腎病綜合征”。37天前應用潑尼鬆（10 mg，tid）後，水腫減輕，但尿蛋白及血尿無好轉。21天前無明顯誘因出現抽搐，表現為雙眼上翻，呼之不應，四肢鬆軟，口周發紺，持續約5分鍾，靜脈推注地西泮後緩解，當時血壓130/80 mmHg。抽搐後昏迷3天，醒後煩躁，言語減少，智力減退。4天前患兒再次出現抽搐，表現同前，抽搐後精神淡漠。為進一步治療轉入我院。
患兒1歲2個月學會行走，3歲時上下樓梯仍需扶走，語言發育落後於同齡兒，性格孤僻。其父母否認近親結婚，否認家族腎髒病史。
體格檢查
血壓140/90 mmHg，反應差，庫欣麵容，顏麵略水腫，口唇稍蒼白，雙肺呼吸音粗，心音稍低鈍，律不齊，各瓣膜聽診區未聞及雜音。雙下肢無水腫，肌張力減低。
實驗室及輔助檢查
血常規：紅細胞為正細胞正色素性，血紅蛋白104 g/L。尿常規：尿蛋白（3＋），潛血（2＋），紅細胞1～3個/HP。24小時尿蛋白定量0.89 g/24h，血清白蛋白29.0 g/L，總膽固醇6.89 mmol/L，肌酐36.8 μmol/L，尿素氮6.59 mmol/L。C3 0.74 g/L，抗核抗體（ANA）、抗雙鏈DNA抗體（ds-DNA）、抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）陰性。腎小管係列：尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶（NAG）26.8 U/L，尿免疫球蛋白（Ig）G 8.60 mg/L，尿微量白蛋白25.50 mg/L。尿鈣/尿肌酐 0.06。維生素B12、葉酸正常。血清鐵 21.00 μg/dl，總鐵結合力正常。血乳酸4.7 mmol/L，血氨 68 μmol/L。立、臥位腎素分別為19.7 ng/(ml・h)和10.7 ng/(ml・h)，立、臥位血管緊張素為144 pg/ml和118 pg/ml。氣相色譜-質譜(GC/MS) 尿篩檢查尿甲基丙二酸分析指數為0.2169，是正常的216倍。血同型半胱氨酸>50 μmol/L，明顯升高。
圖1 X線胸片：心影增大，左心緣貼近胸壁
圖2 頭顱核磁共振成像：大腦半球腦萎縮樣改變
X線胸片：心影增大，心胸比為0.63（圖1）。心髒彩超：左室內徑輕度增大，收縮功能減低，射血分數（EF）56% ，極少量心包積液，主動脈弓降部未見異常。腹部B超：雙腎腫大，實質彌漫性損害。頭顱磁共振成像：大腦半球腦萎縮樣改變（圖2）。腎上腺、血管超聲未見異常。
診療經過
診斷甲基丙二酸尿症（MMA）合並高同型半胱氨酸血症
患兒入院後精神淡漠，持續臥床，曾出現雙眼右向凝視，四肢鬆軟，呼之不應，約2分鍾後緩解。血壓最高達180/120 mmHg，上下肢壓差正常。初期應用原劑量潑尼鬆、卡托普利及硝苯地平，血壓控製不佳。
分析本例有腎髒、神經係統、心髒等多係統損害及高血壓。查尿甲基丙二酸及血同型半胱氨酸升高，但維生素B12正常、無腸道感染，不支持維生素B12缺乏及腸道感染引起的繼發性甲基丙二酸升高，故甲基丙二酸尿症（MMA）合並高同型半胱氨酸血症診斷成立。
予以腺苷鈷胺（1 g/kg，肌注）治療，3天後改為甲鈷胺（0.5 mg，口服，qd）、左旋肉堿（250 mg，口服，tid）、葉酸（10 mg，口服，tid），並應用氯沙坦、硝苯地平及卡托普利聯合降壓。考慮腎髒疾病為繼發性，糖皮質激素逐漸減量至停用。
上述治療1周後查尿甲基丙二酸分析指數0.1504，較前下降，但血同型半胱氨酸仍> 50 μmol/L。患兒精神明顯好轉，下肢肌張力增高，血壓95～130/70～90 mmHg。治療有效。
分析討論
診斷分析
甲基丙二酸尿症（MMA）為兒童最常見的有機酸代謝異常疾病，由於甲基丙二酸的代謝中間產物蓄積引起多髒器損害。MMA分為維生素B12無效型及維生素B12有效型，而後者中cblC、cblD 和cblF型可同時引起甲基丙二酸及同型半胱氨酸升高。本例患兒存在MMA伴血同型半胱氨酸升高，維生素B12治療有效，故應為cblC、cblD 和cblF型之一。
MMA臨床表現多樣，易誤診, 常見為反複嘔吐、嗜睡、驚厥、運動障礙、智力及肌張力低下。MMA合並高同型半胱氨酸血症臨床表現更複雜，新生兒至成年期均可發病，早發型多於1歲內起病，遲發型4歲後甚至推遲至成年期出現症狀。
MMA可有多係統損害：① 神經係統損害, 累及腦及脊髓，表現為精神萎靡、嗜睡、易激惹、驚厥、運動功能障礙、肌張力低、共濟失調、視神經萎縮等，有報告癲癇發作及腦電圖異常為早發型特征之一；②智力及生長發育落後,多數患兒體格發育落後, 尤其新生兒期發病者可見小頭畸形；③ 腎髒損害，表現為血尿、蛋白尿、間質性腎炎、腎小管酸中毒、腎性高血壓、腎功能衰竭等；④ 心髒損害，部分並發擴張性心肌病；⑤ 血液係統異常，多為巨幼細胞性貧血、粒細胞及血小板減少，嚴重時有骨髓抑製；⑥ 其他如免疫功能低下、肝損害等。通過測定尿甲基丙二酸升高或血丙酰肉堿增高，排除維生素B 缺乏，可診斷為甲基丙二酸尿症；血清總同型半胱氨酸濃度超過15 μmol/L，可診斷為高同型半胱氨酸血症。
治療及預後
MMA治療初期給予大劑量維生素B12(1 mg/d)肌內注射3～7 天。長期治療包括：維生素B12 1 mg肌內注射每周1～2次或口服甲鈷胺0.5～1.0 mg/d、葉酸2.5～5 mg/d、左旋肉堿50～100 mg/( kg・d)、甜菜堿 500～1000 mg/d、維生素B6 12～30 mg/d、甲硝唑或新黴素。針對單純甲基丙二酸尿症患者的特殊奶粉對合並同型半胱氨酸血症者不適用，應在長期治療基礎上給予天然飲食，利於疾病控製及患兒營養發育。
MMA預後與分型、發病時間、治療時機及治療依從性有關，平均死亡年齡2歲, 病死率36%。維生素B12有效型預後較好,維生素B12無效型預後差。新生兒發作型病死率80%, 遲發型臨床進程穩定、程度輕。早期規律治療可使部分神經、心血管係統及腎髒損害恢複，延誤治療則係統損害不可逆。
MMA與高血壓
MMA伴嚴重高血壓文獻報告少。分析本患兒高血壓原因：腎髒損害，立、臥位腎素及血管緊張素水平升高，提示腎性高血壓，但水鈉瀦留與高血壓嚴重程度不符，故腎性高血壓不能作為唯一解釋；雙腎血管超聲無異常，除外腎血管狹窄引起的高血壓；無黃疸、血小板降低及腎衰表現，除外溶血尿毒綜合征；上下肢壓差正常，心髒彩超未見主動脈弓異常，除外主動脈縮窄；血管超聲正常，不支持多發性大動脈炎；無向心性肥胖、滿月臉等，不支持腎上腺皮質增生；醛固酮正常，除外原發性醛固酮增多症。
文獻報告高同型半胱氨酸血症為動脈粥樣硬化性血管病、卒中、血管栓塞、高血壓的危險因素。同型半胱氨酸可引起血管狹窄、彈性降低。本患兒血同型半胱氨酸明顯升高，考慮為引起血壓明顯升高的原因。
小結
甲基丙二酸尿症合並同型半胱氨酸血症臨床表現多樣，學齡前期發病的患者常被誤診，從而錯過早期治療時機。本患兒入院時多項檢查符合腎病綜合征，但有以下不典型處：① 血壓嚴重升高且聯合降壓效果不佳；② 單純腎病引起的高血壓腦病不能解釋生長發育落後及智力低下、腦萎縮等神經係統病變；③ 低蛋白血症不明顯。甲基丙二酸尿症以腎髒受累為首診表現較少見，易被誤診為原發腎病綜合征或其他腎髒病變，合並嚴重高血壓者更少見。因此，腎髒病變患兒合並神經係統表現、或腎病無法解釋的高血壓時，需考慮甲基丙二酸尿症伴同型半胱氨酸血症可能。
