在中華醫學會第十三屆骨科學術會議暨第六屆國際COA學術大會上，瑞金醫院骨科楊慶銘教授為廣大與會代表講解了三相同位素骨掃描聯合術中組織冰凍切片檢查診斷THR術後感染臨床意義，現將其摘登如下。
隨著全髖關節置換手術大量推廣與普及，關節置換失敗病例也隨之增加，而其中晚期的骨吸收、骨溶解引起的假體無菌性鬆動，以及晚期血源性繼發性假體周圍感染成為二個最突出的並發症。雖則假體感染發生率僅僅1%左右，但隨著關節置換病例基數增加，感染病例絕對數還是驚人的，成為最具挑戰的並發症之一。近年來，越來越多的文獻研究發現，許多所謂的無菌性鬆動實質是由細菌或細菌產物介導的炎性反應的結果。由此可以被認為，實際的感染發生率可能被低估了。感染而導致的假體鬆動是關節置換術後災難性並發症，往往需要經曆兩期甚至多期清創、翻修，而無菌性假體鬆動多采取一期翻修重建術，因此臨床上如何鑒別這兩種預後、治療模式截然不同的並發症，具有十分重要的臨床意義。
一、臨床表現
臨床症狀與體征十分典型的無菌性假體鬆動，與感染病例，尤其是早期急性感染病例鑒別診斷並不困難，然而臨床上典型病例少見。臨床上往往以慢性感染或血源性繼發感染為主，炎症症狀隱匿，而以關節疼痛為主要臨床症狀，與無菌性假體鬆動導致不穩定症狀極為相似。
THR 早中期手術效果極為理想的，疼痛症狀消失或減輕，關節功能明顯改善。假體鬆動往往在手術後經曆相當長時間後才逐漸出現，因此當關節置換術後經曆一定時間後疼痛症狀再現，就應該考慮是否有假體鬆動。它與感染性疼痛最大區別在於假體鬆動所引起疼痛與負重，關節活動有密切關係，因此常表現為起立、跨步、行走時的疼痛，或者最初幾步行走時的疼痛感覺可以稍緩解，但當繼續走下去時疼痛症狀複現，並持續加重；也有的表現為改變體位時那一瞬間疼痛。例如臥床睡覺翻身時疼痛，或體檢病人仰臥檢查台，屈髖、屈膝90°，被動內旋、外旋髖關節時出現疼痛。不少作者都提到單一股骨側假體鬆動或單一髖臼假體鬆動，疼痛部位是不相同的。前者主要表現在大腿外側，膝內側或膝前疼痛，而髖臼側假體鬆動，疼痛往往局限於腹股溝部、臀部。除了疼痛之外，假體鬆動病例還可重新出現術前原先畸形、肢體短縮、跛行，關節活動範圍減少或伴響聲，體檢時出現陽性屈氏試驗（Trendlenburg test）。另外，應特別指出，不是所有假體鬆動都可以出現臨床症狀，也就是說X線影像學上假體鬆動不一定有症狀。臨床報告也都提到，髖臼側假體確實鬆動了，但可以沒有症狀。
假體鬆動主要臨床症狀是疼痛，但應當排除假體柄斷裂、脫位，或假體周圍骨折所引起疼痛，除此之外，更應該與假體術後感染疼痛相鑒別。
假體術後感染最主要臨床症狀是疼痛，不少作者都指出，人工關節術後出現疼痛，首先要排除感染，而感染診斷基礎是詳盡病史采集，認真仔細檢查，通過病史分析，才能作出比較正確診斷，但這也僅僅是第一步，還要有客觀檢查依據。
對任何一位THR 術後出現疼痛症狀病員，必須詳細了解既往手術史，尤其要關注THR 手術後傷口愈合全過程。如術後傷口愈合過程不順暢，創口持續滲出，術後血腫形成、低熱或抗菌素使用時間延長……這些現象使臨床懷疑術後感染是引起疼痛的可能性大大增加，或近期有小手術，或齒科拔牙，齲齒修補等等，也都是引起感染性疼痛的重要誘因。病史采集還應該關注患者基礎性疾病夾雜症，如果患者是類風關、糖尿病、免疫抑製性疾病、炎性關節病或近期出現明顯體重下降，營養不良等情況，必須仔細全麵檢查以便尋求此類基礎性疾病與術後疼痛的相關性。
感染性疼痛主要表現為靜息痛，即安靜情況下髖部疼痛加重。有夜間痛醒史，強烈提示感染性疼痛或惡性腫瘤可能。而與靜息痛正相反是負重痛，下肢一旦負重，或關節主動或被動活動，即可引起疼痛，這往往是假體鬆動所致。除了疼痛症狀表現形式不同之外，要關注疼痛發作性質，短暫的或持續的，或進行性加重的；疼痛嚴重程度、部位、特征、疼痛誘發或緩解因素以及疼痛與肢體活動相互關係，所有這些症狀都是為獲得正確診斷提供線索，而不能作為診斷唯一依據，單純依靠臨床表現，診斷可靠性有限。
二、實驗室輔助檢查
各種常規檢測手段，包括血常規、ESR、CRP、X 線影像學、同位素掃描、關節穿刺液塗片細胞計數或組織標本培養……都被廣泛應用，但各檢測項目都有一定的局限性。目前沒有一種常規檢測手段，對於假體周圍感染診斷具有理想的可靠性，缺乏公認的臨床診斷感染“金標準”。
1.血常規、血沉、C 反應蛋白：所有TKR 術後伴有疼痛病例，均應完整的常規實驗室檢測，包括血常規計數與分類、ESR、CRP 等。雖則這些檢測不一定能作出感染的明確診斷，對哪些高度懷疑感染病例還應進行更為敏感檢測。血白分計數對TKR 術後感染診斷價值不大，Canner 等人發現隻有15%病例，TKR 術後感染可顯示血百分增加，尤其是那些術後早期急性感染病例。遲發性血源感染血百分幾乎都是正常的。完整的血百分計數與分類測定隻是作為日後需要手術幹預時基數參照。
ESR、CRP 這是兩個非特異性炎症指標，可作為高度懷疑炎症的敏感標記，Forster、Crawford 倆發現，TKR 術後如果不伴有任何並發炎症病例，可以延遲到術後6 個月ESR 才緩慢下降回複到正常值20mm/H。即使假體發生無菌性鬆動，這兩個指標也可以完全正常。如果發生感染，ESR 將持續增高平均60mm/H。
CRP 對診斷感染是一個可靠指標。有 作者注意到，如果一個成功THR，CRP 應在術後3 周之內回複到正常。Sanzen .Carlson 曾報告23 例感染病例，僅有1 例為假陰性。Spangehl 認為ESR、CRP兩指標均正常可100%排除感染，但並不能說兩指標均高就是感染。如果這兩個指標中的一個正常，另一異常增高，提示臨床醫生還應該采用其它更敏感測試手段排除感染。
2.影像學檢查
X 線影像學檢查可提供十分重要信息，但光靠單一張X 線片遠遠不夠，要求能提供手術後不同時期連貫的、動態觀察的X 線片，可以前後縱向X 線片比較，了解假體鬆動或術後感染特征性改變。
O’Neill/Harris 對骨水泥固定假體鬆動影像學提出診斷標準，他們認為如果骨水泥固定假體病例出現假體柄移位、下沉，柄斷裂或骨水泥中斷，或假體周圍出現2mm 寬的連貫的X 線透亮區，並且還在不斷增加透亮區寬度，那麼假體鬆動診斷是肯定的。Engh 對生物學固定假體鬆動提出的X 線影像學診斷標準，認為假體柄進行性下沉、移位，假體周圍出現硬化骨反應並有超過2mm 透亮區分隔，股骨距或股骨假體柄下端出現典型皮質骨，骨密度增加或增厚，柄尖端區域髓腔封閉骨增生，此外還可看到表麵塗層金屬顆粒小珠脫落遷移，尤其在追蹤X 線片金屬顆粒小珠脫落量增加更有意義。
而對於髖臼假體發生移位、傾斜，假體螺釘周邊出現骨吸收透亮區，螺釘斷裂、髖臼頂部或內上限區域出現骨吸收，呈現骨溶解、骨侵蝕性囊腔變，那麼應該考慮假體鬆動。
假體感染後X 線影像學表現類似假體無菌性鬆動，如果出現快速進行性局灶性骨溶解，骨內膜侵蝕，股骨髓腔內側皮質呈扇貝狀不規則骨吸收，新的骨膜下成骨或軟組織有鈣化、骨化，應高度懷疑感染，尤其短期內進行性溶骨性破壞，更支持診斷術後假體感染。CT 或MRI 檢查，對診斷感染意義不大。
（1）放射性核素檢查：對於THR 術後疼痛病例，目前已有多種同位素技術被應用，包括非特異性同位素示蹤劑，同位素鍀99、镓67。同位素鍀99 可以與羥基磷灰石結晶結合，因此在骨轉換增加區域出現同位素示蹤劑濃集，這個測試很敏感，但非特異性，因此可有多種情況顯示同位素濃集，這包括感染、假體鬆動、異位骨化形成、應力骨折，彈性模量不匹配、腫瘤、代謝性骨病等。另外應注意，假體植入後，第一個24 個月之內，同位素鍀99 吸入量可持續增高，即使病人無任何症狀，也可表現為核素持續濃集，因此該技術在術後早期鑒別診斷中有它的局限性。
同位素镓67 在感染或炎症病灶區域可以被優先吸入，特別與同位素鍀99 測試相結合，更增加它的特異性，問題是這兩種結合技術敏感性較差。采用白細胞同位素鍈111 和同位素鍀99 乙烯甲基丙烯胺肟（hexanethylpropylene amine oxime）雙重標記技術作為鑒別診斷一種手段，受到很大關注。
這個技術克服同位素鍈和同位素鍀的局限性，理論上認為隻要不發生感染，即使骨轉換增加，同位素標記的白血細胞也不會濃集，因此雙重追蹤標記物技術，陽性率達到88%，特異性95%，這表明該技術遠遠勝過同位素鍀與同位素镓相結合技術。
（2）PET-CT 檢查：近年來越來越多的學者提出正電子掃描（PET-CT）技術應用於全髖關節置換術後診斷感染的優勢，並且在轉移性腫瘤的診斷上被證明具有很高的臨床價值，但是鑒別感染和假體鬆動上並不具備足夠的診斷靈敏度，且昂貴的費用也限製了該項技術廣泛的臨床應用。
（3）分子生物學檢測：采用多聚合酶鏈反應（Polymerase Chain Reaction）對細菌進行鑒定，這種方法比傳統標準培養方法更有特異性和敏感性，這一技術涉及到細菌核糖核蛋白體RNA165 片段的鑒別和放大。問題是應注意到用臨床感染有關的抗體和抗血清對細菌進行直接的免疫檢測過程中有汙染可能。
4.病理組織學檢查
(1)關節穿刺液塗片細胞計數，並進行需氧菌，厭氧菌培養。如果關節穿刺液白細胞總數>1.7×109/L(相當於1700 隻細胞/Ul)或多核粒細胞>65%，即可診斷關節假體周圍感染，但關節穿刺技術要求高，有一定難度，需要在X 線影像導引下完成，且假陽性率高。Barrack 等報導270 例TKR 翻修病例，感染診斷敏感度60%，陽性預測值僅為15%。要提高診斷陽性率，應注意某些細節處理，包括穿刺前必須停用抗菌素至少2 周，必須嚴格執行無菌操作，甚至主張在無菌手術室內操作，避免汙染。
(2)組織標本細菌培養是確定病原菌最可靠方式，並且為抗生素的合理使用提供依據。為提高檢測陽性率，應注意某些細節，包括取材前，應停用抗生素至少2 周；多部位取材送檢，尤其股骨髓腔內界膜組織、髖臼窩取材；送檢標本應及時。
(3)病理標本冰凍切片檢測多形核中性白細胞計數，對診斷假體感染具有優勢。Alberto 研究發現同術中取材組織石蠟切片方法相比較，術中冰凍白細胞計數靈敏度由66.7%上升到91%。雖則特異度下降3%，而陽性預測值增加1%，陰性預測值增加13%。由於術中冰凍病理診斷可靠性，而且術中快速診斷，因此作者將它作為翻修手術的病理依據，檢驗三相同位素診斷術後感染準確性。作者采用Feldman 診斷標準，主要考慮到診斷標準相對嚴格，雖則減低了陰性預測，但提高了診斷靈敏度。
三、三相同位素骨掃描聯合術中組織冷凍切片檢查
近年來作者單位對疑似感染病例或臨床診斷假體無菌性鬆動，需要翻修病例術前進行三相同位素骨掃描，結合術中組織冰凍切片檢查，以提高感染診斷陽性率，為疑似病例治療方案選擇提供幫助。作者對疑似患者進行三相同位素骨掃描，放射性示蹤劑 (99锝m標記的亞甲基二磷酸鹽)，放射
劑量9.25×108Bq。三相分別為血流灌注相、血池相和延遲相。血流灌注相：測定放射性示蹤劑注入後即刻同位素攝取量，反應血流灌注情況；血池相(平衡相)：測定注射後2.0-3.0min血流平衡情況下同位素攝取量，反應周圍軟組織代謝情況；延遲相(普通骨掃描相) ：測定注射後3.0-4.0h，反應骨組織內同位素代謝情況。正常情況下金屬假體對放射性核素攝取率低，無菌性鬆動情況下延遲相假體周圍放射性攝取增加，感染情況下三相放射性攝取均增加。
陽性結果：血流灌注相、血池相和延遲相均出現放射性同位素濃聚；將血流灌注相假體周圍高信號區換算成時間-放射性核素攝取量梯度曲線與對側相同區域對比，相同時間條件下曲線明顯升高，提示高放射性核素攝取。陽性診斷結果提示人工關節感染。將同位素診斷結果同術中冰凍病理結果對比，術中敏感區域分段、多點取材，取標本表麵纖維蛋白組織進行冰凍組織切片。依據Feldman診斷標準，10個高倍視野下，平均每個視野多形核白細胞計數小於5個為陰性；大於5個為陽性。三相同位素骨掃描和冰凍組織切片兩者結果均表現為陽性可以明確診斷為感染；二者均為陰性結果提示為假體無菌性鬆動；二者結果有一個陽性，診斷疑似感染。
四、典型病例介紹
患者1：女性，63歲，右髖人工關節置換術後3年，髖關節持續性疼痛伴夜間靜息痛，局部體征傷口周圍無明顯紅腫，發熱征象。入院後血清學檢查C-反應蛋白43.9 mg/L(正常參考值< 8 mg/L)，紅細胞沉降率 96 mm/h(正常參考值1-20 mm/h)，X射線檢查發現股骨和髖臼周圍放射性透亮線(圖1)，提示假體鬆動。骨掃描顯示三相放射性濃聚，時間-放射性核素攝取量梯度曲線明顯高於對側對照組(圖2-4)，術中冰凍病理切片多形核白細胞滿視野(圖5)，行假體取出加抗菌素骨水泥間隔植入(圖6)，二期翻修。
圖1 女性患者，63歲，X 線攝片提示鬆動
圖2 人工關節側血流灌注相濃聚，時間-放射性核素攝
取量梯度曲線明顯高於對側對照組(紅線)
圖3 血池相假體周圍放射性濃聚
圖4 延遲相假體周圍放射性濃聚
圖5 冰凍切片多形核中性白細胞大於5 個(×40)
圖6 抗菌素骨水泥間隔植入
患者2 ：女性， 53 歲，右側人工股骨頭置換術後30 年，髖關節疼痛4 年,局部體征無明顯陽性表現。C-反應蛋白14mg/L(正常參考值<8 mg/L)，紅細胞沉降率24 mm/h(正常參考值1-20 mm/h)，
X 射線顯示假體鬆動(圖7)。術前三相同位素掃描結果陰性(圖8-10)，術中假體周圍可見咖啡色黏稠滲出液(圖11)，類似膿液。術中表現高度懷疑感染，但冰凍病理白細胞計數結果陰性(圖12)，采取一期全髖翻修(圖13)。術後隨訪1年，未發現感染。
圖7 女性53 歲患者右側假體鬆動
圖8 時間-放射性核素攝取量梯度曲線明顯低於對側對照組(紅線)
圖9 血池相未見放射性濃聚
圖10 延遲相未見放射性濃聚
圖11 術中見關節腔內咖啡色滲出液
圖12 冰凍切片多形核中性白細胞小於5 個(×40)
圖13 一期行翻修手術
結果與結論：11例臨床高度疑似感染患者中2例三相同位素掃描結果陰性，同時術中冰凍病理結果中性白細胞計數< 5個，一期假體翻修；8例患者三相同位素掃描結果陽性，冰凍病理切片白細胞計數> 5個，含抗生素骨水泥間隔植入，兩期翻修；1例三相同位素掃描結果陰性但病理結果陽性，兩期翻修。結果顯示三相同位素骨掃描陽性檢出率同假體周圍感染的確診有一定的相關性，結合組織病理學檢查對於翻修手術方式的選擇有一定的臨床價值。
（本文根據COA2011大會教程整理）
