針對目前關於選擇性和非選擇性非類固醇類抗炎藥（NSAID）治療關節炎及其他炎性肌肉骨骼疾病作用的爭論，美國風濕病學會（ACR）於2008年8月在《關節炎與風濕病（關節炎護理和研究）》[Arthritis Rheum (Arthritis Care & Research) 2008，59（8）： 1058]雜誌發表了《選擇性和非選擇性非類固醇類抗炎藥的使用建議：美國風濕病學會白皮書》。白皮書從NSAID的療效、副作用和藥物經濟學角度，全麵、客觀、公正地闡述了其臨床應用要點。

　　白皮書發表1年來對臨床實踐有哪些指導作用？本報特邀廣州中山大學附屬第一醫院風濕免疫科楊岫岩教授就此展開討論。　　

曆數NSAID副作用，藥物安全性影響臨床決策

　　NSAID是僅次於抗生素的第二大類臨床常用藥物，是風濕科、骨科、疼痛科的主流藥物。臨床醫師要重視並防範其常見副作用，也要認識少見但嚴重、甚至可能致死的副作用。

　　胃腸道與心血管

　　NSAID胃腸道安全性是一個百年難題，而心血管安全性則是隨選擇性NSAID上市才逐漸被認識。

　　NSAID所致胃腸道與心血管事件之間有大致的“蹺蹺板現象”：選擇性NSAID胃腸道安全性高，但心血管安全性較低；非選擇性NSAID恰恰相反；低選擇性NSAID胃腸道與心血管安全性相對適中。

　　白皮書在歸納4項薈萃分析後總結，服用非選擇性NSAID者發生各種胃腸道不良事件的危險度（OR）或相對危險度（RR）為2.7～5.4。另一項以上消化道出血為終點的薈萃分析也報告，與安慰劑相比，服用NSAID者RR值為4.3。

　　白皮書指出，僅服非選擇性NSAID而未加用阿司匹林或質子泵抑製劑(PPI)者，胃腸道事件發生率＜1例/100人-年，而服用選擇性NSAID者風險降低40％；加用PPI後，兩種NSAID胃腸道事件風險均降低15％～20％；合用阿司匹林，兩種NSAID胃腸道事件發生率可達1.6例/100人-年，選擇性NSAID胃腸道安全優勢喪失。

　　既往＜2個心血管危險因素者服用NSAID後，其心血管事件發生率＜1例/100人-年；而對於高齡男性、患心血管疾病或存在多個危險因素者，其心血管事件發生率可達3例/100人-年。不同藥物間心血管危險性可能存在較大差異。

　　白皮書建議，接受阿司匹林治療、有心血管風險和低胃腸道風險的患者，可單獨使用萘普生或萘普生聯合PPI；而接受阿司匹林治療、有心血管風險和高胃腸道風險者，無論使用萘普生(如果心血管風險高於胃腸道風險)或選擇性NSAID（尤其有胃腸道出血史者），均應加用PPI。但患者個體情況與總體風險存在差異，應根據情況個體化用藥。

　　腎髒

　　選擇性與非選擇性NSAID均有腎毒性，主要表現為腎前性氮質血症、低腎素性醛固酮減少症、高血壓、鈉瀦留、急性間質性腎炎、腎病綜合征等，但在普通人群該副作用發生率遠低於胃腸道反應。

　　NSAID致腎前性氮質血症主要通過抑製前列腺素，影響其對腎有效灌注的調節。腎灌注有下降趨勢者（如心功能不全、低蛋白血症、老年人等），可因此出現水腫、高血壓、急性腎功能衰竭等。

　　中樞神經係統

　　NSAID中樞神經係統副作用不常見。各種NSAID都可引發無菌性腦膜炎，其中布洛芬所致者報告較多。老年人使用吲哚美辛還可能出現精神病及其他心理狀況改變。

　　血液

　　NSAID對血液係統最主要的影響是抗凝。非選擇性NSAID抑製血小板環氧合酶（COX）-1，減少血栓素A2釋放，抑製血小板聚集，其與抗凝劑或阿司匹林聯用會明顯延長出血時間。但選擇性NSAID不影響血小板功能，所以在NSAID治療利大於弊時，選擇性NSAID可用於接受抗凝治療的患者，但需要嚴密監測。手術前後需使用NSAID者應首選選擇性NSAID。應用NSAID者出現貧血時首先應考慮胃腸道出血或失血。

　　NSAID導致骨髓抑製非常罕見。既往認為苯丁唑酮會導致再生障礙性貧血。雙氯芬酸可導致粒細胞缺乏症，但發生率非常低。

　　高血壓

　　高血壓是NSAID常見副作用。或許與藥物種類和劑量相關，可能在NSAID相關心血管病發生中起一定作用。筆者經驗表明，選擇性NSAID對血壓的影響似略高於非選擇性NSAID。

　　白皮書引用2005年一篇薈萃分析，包括19項隨機對照試驗，樣本量超過45000例，結果無統計學意義，但傾向於選擇性NSAID組患者血壓略高於非選擇性NSAID組和安慰劑組。

　　呼吸係統

　　部分患者服用NSAID或阿司匹林後出現哮喘或鼻炎發作，或呼吸疾病惡化，後者與呼吸道黏膜炎症、進展性鼻竇炎、鼻息肉病及哮喘有關。其機製可能是前列腺素合成減少，嗜酸性粒細胞和肥大細胞合成半胱氨酰白三烯增多。

　　選擇性NSAID上市十年以來，尚未出現類似阿司匹林所致呼吸係統疾病惡化的病例，這提示呼吸係統疾病患者使用昔布類藥物可能是安全的。例如尼美舒利主要特點就是沒有阿司匹林樣呼吸係統副作用，可被安全用於呼吸係統疾病患者。

　　肝髒

　　NSAID較少出現肝毒性，但該副作用是導致NSAID不獲批準或退市最常見原因。多數藥物肝毒性表現為肝酶水平輕微增高。在選擇性NSAID中，羅美昔布上市不久就因嚴重肝毒性退市。在使用羅美昔布的患者中，出現可逆轉氨酶升高（超過正常上限3倍）者高達2.6％。2007年8月13日，羅美昔布因8例嚴重肝髒不良反應（2例死亡，2例需肝移植）撤出澳大利亞市場。

　　另一種可導致嚴重肝損害的NSAID是尼美舒利。其未進入美國市場，因此白皮書未提及。20世紀90年代後期，尼美舒利在歐洲較多被用於治療關節炎。關節炎患者多、用藥劑量大、療程長，尼美舒利潛在的肝毒性逐漸顯現。由於其對關節炎鎮痛作用不強，而肝毒性較其他NSAID明顯，所以我們不主張將其用於治療關節炎。但其對一些非感染、非腫瘤性發熱和（或）炎症具有特殊療效，對控製韋格納肉芽腫症狀也有良好作用。

　　皮膚黏膜

　　NSAID易致皮膚損害。白皮書指出，據估計臨床27%的藥疹由NSAID導致。皮損多較輕微，多是麻疹樣皮疹，及時停藥後數日可消失，也可表現為固定型藥疹、多形紅斑、假卟啉症、光敏感等。

　　西方資料顯示，接受NSAID治療的幼年特發性關節炎患者中，假卟啉症發生率高達10％～12％，多見於萘普生治療者，低齡和白色人種也是危險因素。

　　黏膜損害可導致消化道出血、呼吸衰竭、食管狹窄、角膜渾濁等，偶可見史蒂文斯-約翰遜綜合征（一種重症多型紅斑，患者全身皮膚黏膜廣泛紅斑、大皰、糜爛、壞死）。若未及時停藥及采用糖皮質激素等治療，患者死亡率很高。2004年伐地昔布退市原因之一就是其導致較多患者出現史蒂文斯-約翰遜綜合征。　　

用藥決策兼顧安全性、療效和藥物經濟學

　　合理的用藥決策要兼顧藥物的安全性、療效和藥物經濟學，而不是盲目選用最新的選擇性NSAID。選擇性NSAID價格遠高於非選擇性NSAID，而療效並無優勢。患者對不同NSAID治療反應不同，當患者對某種藥物無反應時可嚐試其他藥物。對於出現藥物不良反應危險較低的患者，首選便宜藥物，並給予最小有效劑量。

　　NSAID與對乙酰氨基酚：治療骨關節炎疼痛何為首選

　　ACR和歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）骨關節炎（OA）治療指南均建議，將對乙酰氨基酚作為治療OA疼痛的一線藥物，無效時才考慮使用NSAID。

　　筆者認為，二者選擇的重點在於是否存在炎症：如果患者有關節腫脹或關節腔積液，應首選NSAID，而非對乙酰氨基酚。

　　選擇性與非選擇性NSAID：療效相似，謹慎選擇

　　臨床試驗提示，選擇性和非選擇性NSAID在減輕疼痛和改善功能方麵療效相似。大量研究表明，選擇性NSAID塞來昔布與非選擇性NSAID在減輕OA患者疼痛和改善活動功能方麵無差異。短期研究的薈萃分析表明，接受塞來昔布（200～400 mg/d）治療的患者中，因療效不佳而中途換藥的比例略高於應用非選擇性NSAID者。但新型選擇性NSAID依托考昔的適應證直指急性期痛風性關節炎，其療效確有優勢，筆者稱之為“挑戰痛風鎮痛的NSAID”。

　　昔布類藥物價格比一般NSAID高很多，但並未給患者帶來更大益處，因此白皮書強調：從經濟學角度看，對胃腸道高風險的患者，昔布類可能是一個好的選擇；在至少有1個NSAID相關胃腸道不良反應事件危險因素的患者中，使用選擇性NSAID是經濟合理的；但在沒有危險因素的年輕患者中使用選擇性NSAID，其成本效益比遠遠超過可接受的限度。

　　NSAID聯合小劑量糖皮質激素：療效提高，副作用降低

　　筆者經驗表明，在抗炎鎮痛治療過程中應聯合使用NSAID與小劑量糖皮質激素。

　　小劑量糖皮質激素（潑尼鬆5~10 mg/d）具有良好的抗炎作用及較好的胃腸道安全性。因此，對於較嚴重的關節炎，與其盲目加大NSAID的劑量，不如將其與小劑量糖皮質激素聯合使用。隻要療程不太長，早８時口服小劑量激素（順應人體腎上腺激素生理趨勢）、晚間口服長效NSAID的方案很少出現明顯副作用，並且具有良好的療效。　　

　　鏈接

　　2008年ACR白皮書沒有作新的係統性分析，也沒有涵蓋所有鎮痛抗炎藥物，但其補充了大量最新資料，就NSAID的療效、副作用和藥物經濟學等熱點問題作出總結，最終提出了證據充分的建議。

　　非選擇性和選擇性NSAID

　　非類固醇類抗炎藥（NSAID）主要通過抑製環氧合酶(COX)、阻斷前列腺素合成發揮抗炎作用。COX有兩種亞型，COX-1在正常組織中表達,使前列腺素水平維持相對恒定以保證細胞正常活動；COX-2主要在炎症細胞中表達，促進炎症反應和組織損傷。

　　傳統的(非選擇性)NSAID可抑製2種COX，抑製COX-2可發揮抗炎作用，抑製COX-1則表現為各種副作用。選擇性NSAID隻抑製COX-2, 藥理活性與不良作用有效分離。

　　ACR白皮書推薦意見

　　療效

　　當一種NSAID對緩解關節炎疼痛無效時，可嚐試其他NSAID，因為患者對不同藥物的治療反應不同。

　　如患者出現NSAID不良反應的危險較低，首選最小有效劑量的便宜藥物，因為劑量小則安全性高。目前尚無證據表明某種NSAID的療效優於另一種。

　　副作用

　　向準備服用NSAID的患者告知藥物副作用並予以監測（包括全血細胞計數、肝腎功能和血壓）。

　　服用阿司匹林或有胃腸道出血危險因素的患者在使用NSAID時，應加用米索前列醇或質子泵抑製劑，它們能降低胃腸道出血風險。

　　NSAID與心血管危險性增高相關。有中高度心血管風險且服用小劑量阿司匹林患者如需持續服用NSAID，初始治療應選用對乙酰氨基酚或萘普生。間斷使用萘普生或使用小劑量萘普生也可能導致心血管不良反應。

　　接受小劑量阿司匹林治療的患者在應用NSAID時應避免持續服用布洛芬，因為阿司匹林與布洛芬相互作用可降低心血管保護作用。其他非選擇性NSAID與阿司匹林之間也可能存在類似作用，但目前證據不足。尚未發現選擇性NSAID與用作抗血小板治療的阿司匹林之間有相互作用。

　　肝腎功能不全患者慎用NSAID。肝髒疾病患者避免使用雙氯芬酸。

　　接受抗凝治療或患血小板減少症者避免使用NSAID，否則增加出血危險。