目的：機械超負荷和軟骨細胞衰老在骨關節炎(OA)發展中發揮重要作用。該研究探索機械應力在軟骨老化中的作用，並確定骨關節炎(OA)進展過程中的機械關聯。

        方法：在體外實驗、實驗性OA小鼠和人OA軟骨中檢測F-box和WD重複結構域7 (FBXW7) 泛素連接酶的表達和軟骨細胞衰老。製備了在軟骨細胞中敲除Fbxw7的小鼠，並將表達Fbxw7 (AAV-Fbxw7)的腺病毒注射到小鼠的關節內。進行不穩定的內側半月板手術以誘導OA。使用國際骨關節炎研究協會評分測量軟骨損傷，並確定軟骨細胞衰老的變化。用Fbxw7敲除小鼠和對照小鼠的關節軟骨進行mRNA測序。

        結果：機械過載加速了培養的軟骨細胞和小鼠關節軟骨的衰老。FBXW7在原代軟骨細胞和小鼠軟骨中通過機械過載而下調，並且在OA患者、老年小鼠和OA小鼠的軟骨中減少。軟骨細胞中的FBXW7缺失誘導小鼠軟骨細胞衰老並加速軟骨分解代謝，表現為 p16INK4A、p21和Colx的上調以及Col2a1和ACAN的下調，從而導致OA惡化。相比之下，關節內注射表達Fbxw7的腺病毒減輕小鼠的OA。從機製上講，機械過載降低了 Fbxw7 mRNA轉錄和FBXW7介導的MKK7降解，從而刺激了JNK信號傳導。MKK7抑製劑DTP3抑製了JNK活性，可改善軟骨細胞衰老和軟骨退化。

        結論：FBXW7是OA病理中機械超負荷與軟骨細胞衰老和軟骨老化關聯的關鍵因素。該研究表明，靶向FBXW7-MKK7-JNK信號可能是一種新的OA治療方法。