類風濕關節炎(RA)是一種進展緩慢的自身免疫性疾病，關節痛是其重要的前期表現。類風濕性關節炎最特異的自身免疫反應是以抗瓜氨酸蛋白抗體(ACPA)的存在為特征的，這種抗體可以在臨床症狀出現前幾年發現。與血清陰性患者相比，ACPA陽性患者的病程更嚴重，實現無藥物緩解(DFR)的機會更低。眾所周知，在向類風濕性關節炎的轉變過程中，ACPA的反應是動態的，因為ACPA水平的增加和更廣泛的表位識別譜與臨床症狀的發展有關。

然而，自身抗體水平與長期治療反應無關，也不能預測DFR。糖鏈分析表明，ACPA-IgG在其抗原結合片段中大量糖基化，表達複合型可變區多糖(VDGs)，主要是透析和對分。90%以上的自身抗體上的可變區糖基化(VDG)是ACPA-IgG的一個突出特征，它與傳統的IgG分子不同，後者除了片段結晶區(FC)中保守的多糖存在外，VDG相對較低，約為12-14%。體細胞超突變(SHM)引入了附著VDG所需的糖基化位點。盡管ACPA-IgG Fc-多糖的作用和動力學已被廣泛研究，但對VDGs在ACPA上的表達水平或潛在的生物學意義知之甚少。由於碳水化合物可能編碼重要的生物信息，並可能影響細胞功能，因此了解VDG隨時間的變化與疾病進程的關係是很重要的。以前，我們已經證明ACPA-IgG VDG在RA發病前幾年就已經存在。在加拿大人群中，ACPA-IgG VDGs可預測疾病的發展。然而，ACPA-IgG VDG是如何在不同的臨床疾病階段發生變化的，從健康的、無症狀的人到關節痛的人，再到RA發病的患者和已確診的RA患者，目前還不清楚。此外，目前還不清楚VDG水平是否與治療結果相關，是否可以預測DFR和疾病爆發，或者是否可以通過治療來改變。為了了解VDGs的動量及其在RA自身反應性B細胞反應中的可能作用，我們橫斷麵調查了1498例不同種族、不同疾病階段個體中ACPA-IgG VDGs的存在和豐度。重要的是，通過分析一項控製良好的治療策略試驗(改良研究)的樣本，旨在評估誘導早期RA緩解的最有效策略，我們調查了治療升級或治療逐漸減少後確診RA患者的縱向VDG變化。最後，我們縱向分析了去萊頓早期關節炎診所(EAC)就診的患者的ACPA-IgG VDG變化，並進行了長達16年的廣泛隨訪，實現了持續無藥(>1年)緩解(SDFR)或晚期疾病發作(SDFR)。

我們調查了1498例不同臨床疾病階段個體的ACPA-IgG VDG的豐度。

使用液相色譜，我們分析了來自日本，加拿大，荷蘭和瑞典的7個不同群組的ACPA-IgG VDG譜。我們評估了106例健康，228例症狀前，277例關節痛，307例RA發病/早期RA患者和117例RA患者在特定治療決定後。此外，我們測量了來自RA患者的234個樣本的VDG，這些樣本在長達16年的隨訪期間達到或未達到長期無藥物緩解(DFR)。

結果表明，ACPA-IgGVDG在發病前顯著升高(P<0.0001)，並與ACPA水平和診斷前表位擴散有關。在已確診的類風濕性關節炎和適度的治療影響中，觀察到VDG略有增加(p=0.007)。後來達到DFR的個體在RA發病時已經表現出ACPA-IgG VDG降低。

ACPA-IgG VDG的豐度朝向RA發作上升並且與ACPA應答的成熟相關。雖然ACPA IgG VDG水平在確定的疾病中相當穩定，但RA發病的較低程度與DFR相關。雖然潛在的生物學機製仍然難以捉摸，但我們的數據支持VDG與疾病前ACPA反應的擴大相關並有助於疾病發展的概念。