骨質疏鬆症是一種以骨量丟失、骨微結構惡化和骨折風險增加為特征的疾病。在西方世界，大約三分之一的女性和五分之一的男性在50歲以上的餘生中會遭受骨折。有效的藥物可用於治療骨質疏鬆症，但不良反應，如消化不良、骨壞死、癌症風險、快速反應和反彈現象，以及終止治療後骨量丟失率的增加，限製了它們的使用，強調了替代治療幹預的必要性。

        骨重建是破骨細胞和成骨細胞共同參與的過程，破骨細胞和成骨細胞分別在細胞因子和激素的調控下緊密耦合地吸收和形成新骨。胃腸激素，葡萄糖依賴的促胰島素多肽(GIP)和胰高血糖素樣肽-2(GLP-2)，是餐後抑製骨吸收的重要介質，是所謂的腸骨軸的一部分。在禁食條件下，外源性GIP和GLP-2顯著降低人的骨吸收，測量為I型膠原羧基末端交聯端肽(CTX)的減少，降至基線濃度的50-60%。此外，GIP通過增加I型前膠原N-前肽(P1NP)來刺激骨形成。攜帶GIP受體(GIPR)的常見變體Glu354Gln(Rs1800438)的人與非攜帶者相比，骨密度(BMD)更低，非脊椎骨折的風險增加50%以上，這說明了GIP在骨調節中的重要作用。在分子水平上，這種受體變體具有更高的內化率和更低的循環率，這表明隨著時間的推移，這種受體變異體會脫敏。關於GLP-2，在每天皮下注射(SC)4個月後，觀察到絕經後骨量減少的婦女髖部骨密度呈劑量依賴性增加。這些結果支持這兩種肽對人類骨轉換的短期和長期影響。

        GIPR和GLP-2受體(GLP-2R)屬於G蛋白偶聯受體(GPCR)的B1類，具有相似的配體結合和受體激活譜。B1類受體的內源性配體顯著相關，有時可激活多種受體。胰高血糖素和胃泌酸調節素作為胰高血糖素受體(GCGR)和GLP-1受體(GLP-1R)的激動劑，GLP-2是GIPR的低效激動劑。結構和受體激活模式的相似性增強了成功共同靶向多種受體的可能性，例如有效的GIPR-GLP-1R雙重激動劑和GIPR-GLP-1R-GCGR三重激動劑，作為肥胖和糖尿病的潛在治療方法引入。

        鑒於GIP和GLP-2對骨穩態的強大互補作用，我們假設共同靶向兩種受體比靶向單個受體對骨轉換具有更大的有益作用。因此，我們在“概念驗證”研究中對健康年輕男性共同施用GIP和GLP-2，其效果通過骨吸收(通過CTX測量)和骨形成(通過P1NP測量)的變化來評估。在分析了人類研究的有效的數據之後，我們開發了靶向兩種受體的單分子GIPR-GLP-2R共激動劑。固有地，這種共激動劑允許減少藥物暴露，在靶組織中提供單次給藥和相等的存在。與現有治療相比，基於持續GIPR和GLP-2R激活的知識，GIPR-GLP-2R共激動劑可能顯示出高效，安全和可持續性，從而代表了骨質疏鬆症的未來治療方法。

        我們假設GIP和GLP-2聯合給藥比單獨給藥對骨轉換有更強的影響，並在人類皮下單獨或聯合注射GIP和GLP-2進行了驗證。在這些發現的指導下，我們設計了一係列GIPR-GLP-2R共激動劑作為新的骨質疏鬆治療的模板。臨床實驗采用隨機交叉設計，包括10名健康男性，分別單獨或聯合皮下注射GIP和GLP-2。GIPR-GLP-2R共激動劑在人和齧齒動物的GIP和GLP-2受體上的結合和激活譜進行了表征，並通過二肽基肽酶-4保護和定點脂肪作用改善了它們的藥代動力學(PK)譜。

        在人類中，聯合應用GIP和GLP-2導致骨吸收的相加減少，優於單獨使用兩種激素。GIPR-GLP-2R共激動劑通過結合同源受體激活的重要區域而設計，獲得了與兩種天然荷爾蒙和兩種人類受體上的納摩爾效力相似的效果。PK增強的協同激動劑在延長半衰期的同時保持了受體活性。

        最後，我們發現針對人類骨重建受體優化的GIPR-GLP-2R共激動劑不適用於齧齒動物模型。GIPR-GLP-2R共激動劑的成功開發，再加上聯合給藥對人體骨代謝的改善作用，支持這些共激動劑作為未來骨質疏鬆的治療藥物。