骨關節炎(OA)是最常見的關節疾病，與年齡高度相關。該疾病的特征是軟骨細胞行為的改變，導致蛋白質水解酶(例如基質金屬蛋白酶13(MMP13))的產生增加，從而導致軟骨損傷和關節功能喪失。但是，有研究指出可能導致OA的其他途徑，其中包括機械磨損，骨骼變化和軟骨細胞外基質的變化。軟骨細胞行為的變化，例如肥大標誌物的表達和基質鈣化，通常類似於長骨生長板肥大層中觀察到的現象，但也有其他表型變化的報道。最近有研究報道通過恢複保護性G蛋白偶聯受體(GPCR)信號傳導來抑製G蛋白偶聯受體激酶2(GRK2)在其他疾病中的治療功效。但是，尚不清楚GPCR-GRK2途徑在OA中的作用。

        基於此，來自賓夕法尼亞州立醫學院醫學院骨科和康複科骨科研究與轉化科學中心Fabia Kamal教授帶領團隊，報道了在外科手術OA小鼠模型中，使用經過重新設計的美國食品藥品監督管理局(FDA)批準的抗抑鬱藥帕羅西汀，在軟骨細胞中進行了遺傳性GRK2缺失或藥理學抑製作用。GRK2的缺失和抑製都阻止了CH，減輕了OA的進展並促進了軟骨的再生。用培養的人OA軟骨進行的輔助實驗證實了帕羅西汀減輕CH和軟骨降解的能力。相關研究成果以“Paroxetine-mediated GRK2 inhibition is a disease-modifying treatment for osteoarthritis”為題，在線發表在《Science Translational Medicine》雜誌上。

        調節軟骨細胞肥大樣變化的因子有很多，這些因子大多數是由這些軟骨細胞產生的。經曆肥大樣變化的軟骨細胞產生許多蛋白質，這些蛋白質參與組織重塑和鈣化。許多(轉錄)因子調節從正常關節軟骨細胞到終末分化軟骨細胞的分化。顯示了與OA相關的肥大樣變化有關的因素。除這些單一因素外，炎症因素可加速軟骨細胞肥大變得越來越清楚。炎症因子，例如白介素8，RAGE受體(如S100蛋白)的配體和NFkB信號傳導成分，似乎都在調節軟骨細胞終末分化中起作用。關節中揮之不去的(亞)臨床炎症反應可能會導致關節軟骨細胞發生不必要的終末分化。炎症不僅可以調節軟骨細胞的終末分化，而且通過可溶介質直接或間接產生的機械應力也可以刺激終末分化。

        在人類原發性OA的概念模型中，軟骨細胞肥大樣變化。通過合成MMP13和ADAMTS4和5 ，已獲得“肥大樣”表型(黑色)的細胞在軟骨分解中起重要作用。TGF-β在年輕健康的軟骨中起軟骨保護因子的作用，但在衰老過程中卻失去了這種作用。軟骨損傷附近克隆中的軟骨細胞參與了修複失敗的嚐試，但也因蛋白水解酶的釋放而進一步損害了軟骨。值得注意的是，除了TGF-β之外，許多其他信號分子，酶和基質分子也參與了OA疾病的發展過程。且在OA中，可以識別出不同的相位，這些相位不僅時序不同，而且可以在關節內同時發生，但可以出現在不同的位置。通過這種方式，在特定的OA關節中形成了過程和細胞反應的混合物。應當明確的是，早期階段(開始和進展階段)不會被診斷為臨床OA。此外，應該記住這一概念模型僅適用於與年齡相關的原發性OA，即使對於這一特定的亞組，替代病原體途徑也是可能的。

        綜上所述，原發性OA是一個緩慢的，與年齡相關的疾病過程，在關節內混合了疾病階段和細胞反應。這個事實以及隻有晚期人OA軟骨容易獲得的事實使可複製的組織采樣成為一項複雜的任務。盡管大多數研究報告了OA軟骨細胞的肥大樣變化，但後者可能解釋了不同發現之間的差異。或者，存在不同的患者組，有或沒有肥厚性改變。由於軟骨細胞的行為在OA關節中不同步，並且OA作為一個局灶性過程開始，因此抑製軟骨細胞肥大樣改變可能是阻止OA進一步發展的治療目標。該研究團隊的研究結果表明，軟骨細胞中GRK2信號的升高是OA中CH的驅動因素，並確定帕羅西汀是用於OA治療的疾病緩解藥物。