人到中年，總是會不時的出現上下樓梯時膝蓋疼痛難忍、彎腿時膝蓋發出聲響等狀況，這種由於肥胖和慢性勞損等導致的骨關節炎(OA)疾病，是以關節軟骨的變性、破壞及骨質增生為特征的退行性病變，已經成為了我國最常見的關節疾病，嚴重影響著超一億多患者的生活質量。然而，全球目前仍尚無針對該病的有效療法，急需開發出可以治療或逆轉OA的藥物或手段。

近日，來自美國賓夕法尼亞州立大學的研究人員在《Science Translational Medicine》上發表了題為Paroxetine-mediated GRK2 inhibition is a disease-modifying treatment for osteoarthritis的研究成果，發現往日被用於治療抑鬱症的帕羅西汀，不僅可以減少軟骨變性，減緩OA進程，而且還可以促進軟骨基質再生，甚至恢複正常。

前期研究發現，OA的發生主要是由於關節軟骨細胞肥大分化所導致的軟骨變性引起的，軟骨細胞是通過跨膜G蛋白偶聯受體(GPCR)響應各種外部信號的，而心髒和腎髒疾病中G蛋白偶聯受體激酶2(GRK2)表達的升高會導致GPCR脫敏，及病理性細胞生長和肥大，相反，抑製GRK2的膜募集可以恢複GPCR調節和信號傳導的平衡，防止這種病理性細胞生長和肥大。基於此，研究人員猜測，或許抑製GRK2也可以防止關節軟骨細胞的病理性生長和肥大。

為了研究GRK2在OA中的關鍵作用，研究人員首先使用免疫熒光(IF)染色檢測了其在正常和受傷的人類軟骨中的表達水平，發現與對照相比，GRK2在急性(半月板損傷)和慢性OA疾病階段的軟骨中的表達均顯著升高，並呈時間依賴性增加，相應的GRK2介導的GPCR脫敏也使得cAMP含量進一步降低。這說明GRK2介導的GPCR脫敏在OA進展中具有重要作用。

為了進一步明確GRK2在OA進展中的作用及其作為治療靶點的有效性，研究人員對OA小鼠模型進行了軟骨細胞特異性GRK2缺失誘導，之後檢測了小鼠的OA進展狀況。結果發現，GRK2的缺失減緩了小鼠OA進展，軟骨變性減少，未鈣化軟骨麵積、產生基質的軟骨細胞數目及軟骨中聚集蛋白聚糖的表達均顯著增加，同時使得軟骨細胞GPCR-cAMP信號正常傳導，促進了基質合成再生作用。

帕羅西汀是經FDA批準用於治療抑鬱症的一種藥物，其也能夠與GRK2的活性位點結合，穩定激酶結構域，從而抑製GPCR的磷酸化和脫敏，是一種有效的GRK2抑製劑。研究人員猜想使用帕羅西汀藥理抑製GRK2或許能夠減緩OA進展。其使用帕羅西汀處理OA小鼠後，發現帕羅西汀介導的GRK2抑製作用同樣使得小鼠軟骨變性減少，軟骨細胞中cAMP含量正常化，減緩OA進程，在起到軟骨保護作用的同時又促進了基質再生。

之後，通過對未鈣化的軟骨區域中成熟軟骨細胞肥大的標誌蛋白進行IF染色分析，對帕羅西汀處理OA軟骨細胞中病理信號的影響進一步研究。結果發現，與對照相比，使用帕羅西汀治療的小鼠中軟骨細胞肥大的標誌物的表達均顯著降低，軟骨細胞肥大減弱了。對小鼠關節的微計算機斷層掃描(micro-CT)也顯示了帕羅西汀介導的GRK2抑製作用防止了OA小鼠的關節礦化，軟骨下骨重塑和骨贅形成。

該研究的通訊作者Fadia Kamal表示，他們正在尋求FDA批準該藥物可用於治療骨關節炎的新試驗，如果這項試驗行之有效，將會找到解決因軟骨破壞和損失而導致的關節衰老這一古老問題的有效方法。