美國國立衛生研究院的研究人員發現了一種新的遺傳性疾病，其特征是大腦，心髒和麵部特征的發育延遲和畸形。這種名為連鎖特異性去泛素化缺乏引起的胚胎缺陷綜合症(LINKED)，是由OTUD5基因的突變引起的，該突變幹擾了胚胎發育中的關鍵分子步驟。研究結果表明，新發現的分子機製可能對人類發育至關重要。這些信息將幫助科學家更好地了解常見和罕見的此類疾病，並改善患者護理。結果發表在2021年1月20日的《Science Advance》雜誌上。

        該項目開始於國家人類基因組研究所(NHGRI)的Dan Kastner博士實驗室的臨床研究員，第一作者之一David B. Beck博士向出生時患有嚴重先天缺陷(包括腦部，顱麵骨骼，心髒和泌尿道異常)的男嬰進行調查。對兄弟姐妹及其家庭成員的基因組進行的深入檢查，再加上遺傳生物信息學分析，發現OTUD5基因突變可能是導致這種疾病的原因。通過與其他研究類似問題的研究人員接觸，貝克發現了另外7名1至14歲的男性，他們與第一位患者具有共同症狀，並且OTUD5基因具有不同的突變。

        該基因包含用於製造OTUD5酶的指令，該酶與泛素化有關，泛素化是分子上改變蛋白質以改變其功能的過程。泛素化在調控細胞命運中起著重要作用，其中指示幹細胞在胚胎發育的早期階段變成特定的細胞類型。

        Beck說：“基於遺傳證據，我很確定OTUD5突變會導致這種疾病，但我不知道這種酶在突變後如何導致我們的患者出現症狀。因此，我們尋求與Werner博士小組合作，該小組專門通過生物化學手段來了解OTUD5等酶的功能。”

        首先，NIH團隊檢查了從患者樣品中提取的細胞，這些樣品在NIH臨床中心進行了處理。通過使用一種使成熟的人類細胞恢複到胚胎幹細胞樣狀態的方法，科學家發現OTUD5突變與神經細胞發育異常有關。

        在進一步的實驗中，研究小組發現OTUD5酶作用於稱為染色質重塑劑的蛋白質底物。這類蛋白質會物理改變細胞核中緊緊包裹的DNA鏈，使某些基因更容易被打開或表達。

        研究人員得出的結論是，OTUD5通常可以防止這些染色質重塑劑被標記為破壞。但是，當OTUD5發生突變時，其保護功能將喪失，染色質重塑劑將被破壞，從而導致神經前體和神經細胞異常發育。最終，這些變化可能導致LINKED患者出現某些先天缺陷。