蛋白酶體抑製劑(PIs)能夠顯著提高多發性骨髓瘤(MM)的治療反應並改善患者的生存率。然而，在PI治療過程中的耐藥性的產生仍是該疾病治療過程中的主要障礙。

        耐藥性的產生可能是基因突變引起的，然而越來越多的證據強調了非突變的表觀遺傳學機製的作用。此外，表觀遺傳學的改變也涉及到了耐藥性的喪失。然而，目前對於PI耐藥性的機製研究極少，尤其是表觀遺傳學調控在PI耐藥性發生和消除中的作用仍知之甚少。

        在MM細胞中產生和消除PI耐受性的表觀遺傳調控模型

        該研究通過分析硼替佐米(bortezomib)複發的MM患者、MM細胞係和小鼠模型中產生的耐藥性，采用RNA測序和生物信息學方法評估失調的表觀遺傳學調控因子。並通過內外源實驗進一步的表征耐PI的細胞以及藥物的療效。

        可逆的PI耐受性是由表觀遺傳改變介導的

        研究人員發現，經PI處理後，MM細胞進入慢循環和可逆的藥物耐受狀態。這種可逆的狀態與表觀遺傳學的可塑性相關，後者涉及MM複發患者的耐受性而非持久性。與持續性PI單藥治療相反的是，組蛋白脫乙酰基酶抑製劑和高劑量間歇治療的聯合治療可以通過防止PI耐受細胞的出現而能夠更有效地治療MM。該治療主要是通過逆轉MM患者相關表觀遺傳調節因子的失調來實現的。

        綜上，該研究提出了另一種非突變的PI耐藥性發生的機製，該機製也解釋了為什麼PI複發不可避免，為什麼患者在“禁藥日”後恢複敏感性。該研究也提出了表觀遺傳消除耐藥細胞的相關策略。