在一項研究中，來自中國科學院、浙江大學醫學院、複旦大學和美國匹茲堡大學、文安德爾研究所、麻省總醫院和哈佛醫學院的研究人員構建出一種分子複合物的三維圖片，這可能有助於開發出更好地治療骨質疏鬆症和癌症但具有更少副作用的藥物。這些近原子分辨率圖片描述了人甲狀旁腺激素受體-1(parathyroid hormone receptor-1, PTH1R)的結構。相關研究結果發表在Science期刊上，論文標題為“Structure and dynamics of the active human parathyroid hormone receptor-1”。論文通訊作者為浙江大學醫學院的張岩(Yan Zhang)、中國科學院上海藥物研究所的王明偉(Ming-Wei Wang)、徐華強(H. Eric Xu)和匹茲堡大學的Jean-Pierre Vilardaga。

        PTH1R是一種給細胞傳遞信號的分子，可與兩種關鍵信使相互作用，其中的一種信使是一種模擬甲狀旁腺素(PTH)的分子，可調節體內的鈣水平，另一種信使是一種刺激性的G蛋白，可調節骨轉換。這種分子複合物是由人PTH1R、PTH模擬物和刺激性的G蛋白組成的。

        這些發現給科學家們提供了一個更好的藍圖，可用於開發治療骨質疏鬆症以及惡病質(chachexia)等其他疾病的藥物，其中惡病質可引起嚴重的虛弱和體重減輕，這對癌症患者來說可能是致命的。

        在全球範圍內，2億多人患有骨質疏鬆症，甚至更多的人具有較低的骨密度。在未來幾年，公共衛生專家預計這些數字會上升，部分原因是人口老齡化。他們還擔心骨質疏鬆症相關骨折的增加是因擔憂罕見的副作用而服用現有藥物的人較少。

        自從80年前甲狀旁腺激素被發現以來，對所有這些分子如何結合在一起的理解一直是一個長期令人費解的難題。這是向前邁出的一大步，這有朝一日將能幫助世界各地的人們。

        PTH1R是細胞與其環境之間的分子通訊管道，可促進骨骼、皮膚和軟骨的發育，並調節血液中的鈣水平。為此，它與諸如甲狀旁腺激素之類的分子信使相互作用，從而確保血液中含有適量的鈣來維持健康的功能。然而，過多的甲狀旁腺激素會對身體造成嚴重破壞，讓血液中的鈣含量達到危險水平，從而促進腎結石形成並讓鈣從骨骼中流出，這可能導致破壞性的骨折。太少的甲狀旁腺激素會降低代謝，導致疲勞、體重增加、抑鬱和許多其他問題。

        這些新發現還提供了對一類稱為G蛋白偶聯受體(G protein-coupled receptor, GPCR)的信號分子的新見解，其中PTH1R就屬於GPCR。總的來說，GPCR是目前市場上近30%的藥物的靶標。

        眾所周知，使用傳統的X射線晶體學方法很難可視化觀察GPCR;到目前為止，在總共800多種GPCR中，人們僅解析出大約40種的三維結構。為了可視化觀察這種分子複合物的結構，這些研究人員使用了一種稱為低溫電鏡(cryo-EM)的突破性技術，該技術能夠以前所未有的清晰度對分子進行成像，並且可以更容易地對嵌入細胞膜中的GPCR等分子進行成像。