腎細胞癌是我國泌尿係統最常見的腫瘤之一。局限性腎癌患者接受手術後預後較好，其預期的5年生存率可以達到70%，但是約有30%的腎癌患者在初診時即存在遠處轉移，這類患者的5年生存率不足20%。自2015年美國FDA批準納武利尤單抗作為轉移性腎細胞癌二線治療藥物開始，針對腎癌的免疫檢查點抑製劑已取得良好療效，免疫治療有望與傳統TKI靶向治療分庭抗禮。因此，對腎癌免疫治療及其耐藥機製進行深入研究，遴選最佳免疫治療獲益群體並指導個體化治療，是目前腎癌診治實踐中的需求和瓶頸所在。

        越來越多的研究表明，腫瘤微環境中的免疫細胞浸潤參與調節腎癌進展及其耐藥過程。複旦大學附屬中山醫院泌尿外科郭劍明教授團隊最新研究(EAU19摘要號：AM19-2032，第一作者曲揚)表明，腎癌細胞促癌信號PAK1激活可通過分泌趨化因子CCL22招募腫瘤浸潤調節性T細胞(Treg細胞)向瘤內浸潤，介導腎癌細胞免疫逃逸並最終導致腎癌進展。

        本研究納入了複旦大學附屬中山醫院2005—2007年收治的282例腎透明細胞癌患者(中山醫院隊列)，通過免疫組化檢測PAK1、CCL22在腎癌組織表達情況以及Treg細胞、CD8+T細胞在腎癌組織的浸潤情況，同時收集30例腎透明細胞癌患者外周血和新鮮切除腫瘤組織建立新鮮臨床樣本隊列(FCS隊列)，利用流式細胞術及RT-PCR等技術檢測各相關免疫細胞與PAK1、CCL22的相關性。最後利用TCGA數據庫中的KIRC隊列(534例腎透明細胞癌樣本)進行生物信息學分析，綜合評估驗證該假說。

        研究發現腎癌組織PAK1蛋白表達存在異質性，PAK1高表達提示患者的不良預後以及腫瘤組織抑製性腫瘤免疫微環境的存在。這引起了郭劍明教授團隊的興趣：PAK1促癌信號可能通過調節腫瘤免疫微環境參與腎癌進展。

        進一步分析發現，在多種調節性免疫細胞中，Treg細胞的浸潤數量與PAK1表達最為相關，同時IL-10+Treg細胞功能表型占據主導調節地位，其與殺傷性T細胞的數量呈顯著負相關。TCGA數據庫的基因差異表達分析也確認了Treg細胞的免疫抑製功能。提示腫瘤浸潤Treg參與了PAK1活化型腎癌的免疫逃逸過程。

        進一步探討PAK1促進Treg細胞浸潤的機製發現，趨化因子CCL22與PAK1的表達顯著正相關，在加入PAK1抑製劑處理後，腫瘤組織懸液中CCL22的濃度受到顯著抑製。提示PAK1可通過促進腫瘤細胞分泌CCL22，進一步招募Treg細胞向瘤內浸潤，介導腎癌細胞免疫逃逸。

        郭劍明教授介紹，本研究發現了腫瘤浸潤Treg細胞參與調節促癌信號PAK1介導腎癌進展的功能學意義，利用臨床樣本的分析使得該結論貼近真實世界，對PAK1作為腎癌分子標誌物及其幹預的研究具有一定的臨床應用價值。該團隊也將繼續深入探討PAK1調控腎癌免疫逃逸的分子機製，尤其是PAK1抑製劑治療腎癌患者的轉化醫學價值。