2001年Rivers等證明早期目標導向治療(early goal-directed therapy，EGDT)改善嚴重膿毒症和膿毒症休克患者生存率，自此EGDT作為複蘇方案大力提倡。許多觀察研究和準實驗得到了相似的結果。最近，三項大規模隨機對照實驗並未證實該方案具有生存優勢。與三項實驗的作者合作進行的個體病例數據meta分析剛好發表，證實EGDT的預後不比常規治療更好(N Engl J Med 2017;376:2223-34.)。

近期CCM雜誌上有作者(Crit Care Med 2017; 45:607–614)聯合采用貝葉斯和頻率論統計方法對12項隨機對照研究(6個為全文，6個為摘要)和31項觀察研究進行了評估，總共20000例嚴重膿毒症和膿毒性休克患者。我們證明EGDT所有組成部分中能解釋生存改善的隻有首劑抗生素給藥時間，EGDT組和對照組間的生存差別96-99%的比重來於首劑抗生素給藥時間。

研究中，我們進行了一項全新觀察：當以APACHEⅡ、SOFA評分和是否有休克來評價時，EGDT的治療效應似乎取決於膿毒症的基線嚴重程度。據此標準病情重者EGDT的有益作用明顯減弱。

第二項研究(Crit Care Med 2017; 45:438–445)，也是CCM最近刊登的，作者針對ProCESS研究所納入的患者對生存預後和炎症標誌物的關係進行了評價。我們發現EGDT的任何生存獲益僅限於病情輕者(處於生物標誌物的較小四分位)，同時EGDT似乎降低病情患者(處於生物標誌物的較大四分位)的生存率。PRISM研究組(ProCESS、ARISE、ProMISe和InFACT的成員共同合作)完成了最新的個體病例數據meta分析，根據亞組分析認為似乎基線疾病嚴重程度決定了EGDT效應，這些亞組分析有：入選標準符合難治性低血壓和高乳酸血症;隨機分組前的乳酸水平;輸注升壓藥物。基線疾病嚴重程度的決定性沒有達到統計學顯著性，不過對其效度不夠是能料到的，因為亞組分析樣本量小以及其本身就缺乏效度。

此類由於疾病嚴重程度不同而表現的治療“效應修飾”也稱作“治療效應轉換”或“治療效應變異”。意思是這些患者生存率還不差隻不過是因為他們病情較輕;還有層意思是說相比疾病嚴重程度相同的對照組，EGDT本身可能進一步增加了死亡率。實際上，風險比迥異的具有治療效應轉換特點的生存效應統一定義為“性質變異”，即相同治療在不同臨床情況下表現出相反作用的效應(如，在病情輕者可能有益而病情重者有害)。Kalil等在研究中進一步把研究設計中的其他變量納入回歸模型並未改變EGDT由疾病嚴重程度所決定的效應轉換。

這種現象可能的解釋是什麼?

諸如ICU嚴格的血糖控製和ARDS小潮氣量通氣之類的治療所觀測的U型效應一樣，可能EGDT對病情輕者有益，同時相同的集束化方案卻對病情重者不利，這些病情更重的患者需要更加個體化的和更靈活的複蘇方案。換句話說，EGDT效應可能有益也可能有害，具體表現要看疾病嚴重程度。例如，設若補液有益那麼輸血和強心來達到中心靜脈血氧飽和度的目標則有害。疾病輕重不同的患者所接受的EGDT治療內容不同，而且不同的患者對副作用的耐受性也不同。

兩種假設都能解釋EGDT導致病情重者惡化。不加區分地對膿毒症進展階段患者進行標準血流動力學複蘇治療而不做調整，可能增加其對擴容、升壓、強心措施所引起的並發症的易感性(如，液體過負荷，心律失常，輸血相關性急性肺損傷)。膿毒症進展期的患者由於病情更重即使是療效確切的治療(如，進一步補液)其獲益的可能性也不大。就是說，病情重者更有可能出現液體過負荷而且不像病情輕者的液體過負荷好處理。結果是病情重者更容易全身水腫和肺水腫、組織缺氧、以及終末器官損害，共同增加病死率。液體過負荷與高發病率和高病死率有關，兩項隨機對照試驗、七個隊列研究和一項配對病曆對照研究觀察到這一相關性。值得注意的是，這些研究涵蓋了四個不同國家的成人和兒童。雖然這些研究一致顯示液體過負荷有害，但其他幹擾措施也可能導致不良後果。

要是EGDT的某一項內容或者幹擾措施就能導致性質變異又會如何?未進行觀察的變量或措施總有可能是觀察研究的偏倚原因，但在隨機對照研究是很少見的。Kalil等的研究中是把每個集束化方案依據幹預類型(血流動力學相關和感染相關)和每項措施依從的研究個數分開分析的。除了盡早和充分抗生素治療有益生存外，納入分析的研究之間的生存差異與如下因素的差異均無關聯，包括年齡、國家、醫院地理位置、年代、收縮壓、平均動脈壓、乳酸、集束化方案的依從性以及血流動力學目標達標。

不管是免疫係統還是神經係統對治療的反應都是非線性的：這兩種係統都很複雜，對特定刺激能過度呈現出多種多樣的行為。對EGDT的反應過度(一些病例)或不足(另外的病例)可能也反映了膿毒症導致心血管係統、肺髒、腎髒劇烈的生理反應是非線性的。的確，想用的治療希望其生理反映是平滑、線性的，但在病情嚴重的膿毒症患者極少如願。

盡管單單偶然也能解釋觀察的效應，但實際上，相互獨立的研究小組進行的兩個大型研究發現統計學意義的性質變異說明膿毒症病情嚴重程度和EGDT效應之間確有關係。接下來的討論還有什麼?

Kalil等采用實驗數據揭示了不同研究間生存不一致的原因。通過鑒別“膿毒症動態表型”可以實現患者人群實驗的升華：可以聯合實時的生理學和分子學標誌物來評估膿毒症病程中需要某種精準治療的特定時刻。采用這種方法將會增加最有效而風險又最低的膿毒症治療的概率，包括EGDT。膿毒症動態表型同樣可能有助於識別“關鍵點”，此時炎症反應有關的複雜係統的生理變化不起作用隨之膿毒症損傷不可逆。

基於疾病嚴重程度分層隨機設計更合理的實驗進一步豐富貝葉斯實驗，有可能會更快更安全地解決EGDT之謎。貝葉斯方法可能會進一步降低研究所需樣本量，從而使患者避免不必要的治療或安慰劑暴露，加速實驗進程，加快政策出台，降低科研經費。

我們相信膿毒症複蘇難題終會解決。然而，知識偏見和頑固主見需要更科學的方法糾正：人群和個體流行病學方法都是必須的，在評價任何新的膿毒症治療實驗時線性和非線性係統都應考慮，生理學和分子學生物標誌物方法都是膿毒症病程發展最好界定的基礎，在臨床實驗設計和分析中頻率論和貝葉斯統計方法既相關又互補。所以，隻有相信科學將來才能改善膿毒症患者預後。